第60回 最新学術情報
最近掲載されたLCH関連の論文抄録を紹介します。
1)「耳鼻咽喉科領域の節外性sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy（Rosai-Dorfman病）の臨床的特徴、診断、治療および予後」
Clinical features, diagnosis, treatment and prognosis of otolaryngological extranodal (Rosai-Dorfman disease, RDD).
Li C, et al. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2023 Feb;280(2):861-867.
【目的】耳鼻咽喉科領域の節外性Rosai-Dorfman病(RDD)の臨床的特徴、診断、治療および予後を調査する。【方法】2013年1月～2019年1月に当院で耳鼻咽喉科領域の節外性RDDと診断され、治療を受けた16例を後方視的に分析した。【結果】女性9例、男性7例。診断年齢は平均45.35歳であった。鼻、喉頭、耳RDDは、それぞれ、56.25%、31.25%、12.5%を占めた。症状出現から診断までの間隔の中央値は、鼻、喉頭、耳RDDで、それぞれ1年、0.5年、0.2年であった。最も頻度の高い症状は、鼻、喉頭、耳RDDで、それぞれ進行性の鼻閉、呼吸困難、耳漏であった。13例はMRIで頸部リンパ節腫脹を認めた。手術または術後放射線療法がなされていた。最終観察時点で14/16例が生存し、生存率は87.5%と高かった。1例は5年目にRDDのため死亡し、1例は治療2年後に追跡不能となった。患者の生存期間は、2年～9年であった。鼻、喉頭、耳RDDの間で平均余命に有意差はなかった(P=0.508)。喉頭と鼻のRDDの平均年齢は類似していた(P=0.898)。しかし、両者の年齢は耳のRDDよりも有意に高かった(P=0.023および0.019)。【結論】平均診断年齢は20歳以上であった。鼻RDDは、この領域で最も高頻度であった。全ての喉頭RDDは声門下に浸潤していた。機能的手術と術後放射線療法によって、長期寛解と生存が期待できる。
2)「Erdheim-Chester病における精神障害、人格および神経心理学的変化」
Psychiatric disorders, personality and neuropsychological alterations in Erdheim-Chester disease.
Soumet-Leman C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2023 Jan 11;18(1):9.
Erdheim-Chester病(ECD)では、神経症状や脳萎縮が報告されている。ECDが精神症状や認知機能障害と関連しているかどうかは不明である。70歳未満で、過去6か月間インターフェロンαによる治療を受けておらず、その他の深刻な病気のない32例のECD患者(平均年齢59歳)において、精神障害の有無、気質と性格の変化、神経心理学的パフォーマンスを評価した。ECD例は、抑うつ障害(80%)と不安障害、特に広場恐怖症(29%)の既往のある率が高かった。ECD例は、性格の変化があり、特に高い同調性(t=3.18、p<0.005)と高い誠実性(t=3.81、p<0.001)を認めた。神経心理学的評価では、注意力(GZ: t=16.12、p<0.0001、KL: t=37.01、p<0.0001)およびエピソード記憶能力(STIR: t=-3.01、p=0.006、LTFR: t=-2.87、p=0.008、LTIR: t=-3.63、p=0.001)の低下を認めた。柔軟性、抑制制御などの実行機能は損なわれていなかった。これらの精神症状と認知障害が日常生活機能と生活の質に影響するかどうかは明らかではないが、本研究からECD患者の診療においては認知および感情状態を考慮する必要性が明らかとなった。
3)「Erdheim-Chester病における腎病変の臨床像と長期転帰」
Clinical phenotypes and long-term outcome of kidney involvement in Erdheim-Chester histiocytosis.
Chazal T, et al. Kidney Int. 2023 Jan;103(1):177-186.
Erdheim-Chester病(ECD)はまれな非LCH組織球症であり、腎臓周囲(「毛むくじゃら腎」の様相)や腎盂、近位尿管に高頻度に浸潤し、閉塞性尿路障害を引き起こす。ここでは、195例のECDの大規模な多施設コホートの臨床的特徴、画像所見、および長期の腎臓転帰を分析した。147例に診断時に後腹膜の腎臓周囲または尿管周囲に病変を認めた。そのうち、70例に水腎症（47例は両側性）、16例に腎萎縮症（14例は片側性）を認めた。腎血管脚浸潤を60例、腎動脈狭窄を31例に認めた。診断時の推定糸球体濾過率(eGFR)は、腎周囲病変のある例はない例に比べ有意に低かった(中央値 74 vs. 98 mL/分/1.73 m2)。尿管ステント留置術によって腎機能の回復が得られる例はまれであった。計181例が医学的治療を受け、初回治療としてインターフェロンα(61%)、BRAF阻害剤(17%)、mTOR阻害剤(7%)、その他の薬剤(15%)が用いられた。これらの治療法はECDに有効であったが、腎機能の改善が得られることはほとんどなかった(1年間でeGFRが25%以上増加した例は10%未満)。観察期間中央値43か月で、19%が死亡し、5%が腎不全を発症した。5年時点で慢性腎疾患(CKD)3～5の発症率は、腎周囲病変のある例で44%、ない例では5%であった。進行性CKDおよび腎不全/死亡となる未調整の予測因子は、年齢50歳以上、高血圧、BRAF V600E変異、eGFR基礎値であった。多変量解析では、心血管合併症が進行性CKDと関連し、年齢50歳以上が腎不全/死亡と関連していた。このように、ECDでは腎臓病変を高頻度に認め、効果的な治療や泌尿器科的処置にもかかわらず、CKDまたは腎不全に陥る可能性がある。
4)「小児LCHにおける肝移植の転帰：四次医療センターでの経験」
Outcomes of liver transplantation in children with Langerhans cell histiocytosis: Experience from a quaternary care center.
Menon J, et al. Pediatr Blood Cancer. 2023 Jan;70(1):e30024.
【背景】LCHは、まれではあるが小児の末期肝疾患の重要な原因である。LCHの標準治療である従来の化学療法は、肝代償不全の患者では逆効果になる可能性がある。さらに、LCHの治療における肝移植の役割ははっきりしていない。【方法】前方視的に収集された小児の肝疾患のデータベース(2014年1月～2020年12月)のレビューを行った。当センターで診療されているLCH患者の全ての詳細な臨床データを収集し分析した。転帰に基づき、診療アルゴリズムを提案した。【結果】当科に紹介された8例(男性5例)のうち、6例(75%)が肝移植を受けた(代償性肝硬変4例と非代償性肝硬変2例)。LCHと診断された年齢の中央値は25か月（範囲：9～48）であった。既にLCHに対する化学療法を完了した2例が代償性肝硬変のために前もって肝移植を受けた。他の代償性肝硬変の2例は、LCHの活動性病変があり、化学療法の完了後に肝移植を受けた。非代償性肝硬変の2例も活動性病変があり、救済化学療法が開始された。2例とも化学療法中に肝疾患が進行し、緊急肝移植が実施され、その後に、化学療法を完了した。追跡期間の中央値30.5か月(範囲：10.5-50)で、全ての肝移植後の患者は移植片機能が安定した状態で生存しており、LCHの再発はなかった。【結論】アルゴリズム的アプローチと新しい化学療法剤が、肝浸潤のあるLCH患者において優れた転帰をもたらす。ただし、この結果を検証するためには、このまれな疾患に関する大規模な多施設研究が必要である。
5)「小児LCHの初期病変評価を18 F-FDG PET/CTで行う時代における骨X線検査による骨病変検索の付加価値: 後方視的研究」
The added value of skeletal surveys in the initial evaluation of children diagnosed with Langerhans cell histiocytosis in the era of staging 18 F-FDG PET/CT: A retrospective study.
Rameh V, et al. Pediatr Blood Cancer. 2023 Jan;70(1):e30057.
【目的】現在、LCHの初期病変評価法に関して統一された方法は定まっていない。我々の施設では、骨X線検査と全身FDG PET/CTを用いて評価している。PET/CTの有用性は、高感度で骨と骨外病変の両者を検出可能であること、LCH病変の治療前の代謝活性を測定しておくことにより治療反応を評価できることである。ただし、LCHの病期分類において、PET/CT検査に骨X線検査を追加する意義があるかは不明である。よって、この研究では、PET/CTでLCHの初期病期分類を行った患者に骨X線検査を追加する価値があるかを後方視的に評価した。【方法】大規模な小児病院で、2013年5月～2021年9月に診療した18歳以下の全ての患者の医療記録を後方視的に検索した。選択基準は、（a）生検でLCHと確定診断した例、かつ、（b）初期病期分類においてPET/CTおよび骨X線検査が1か月以内の間隔で行われた例とした。LCHの骨病変を確定する際に、別々の小児放射線科医が、骨X線とPET/CT画像を互いに情報を知らされずに評価した。【結果】研究コホートは、86のLCH骨病変を持つ49例の小児で構成されていた。四肢以外の部位においては、PET/CTでは70/70(100%)、骨X線検査では43/70(61.4%)の骨病変が同定できた。四肢では、PET/CTでは13/16 (81.3%)、骨X線検査では15/16 (93.8%)の骨病変が同定できた。 【結論】骨X線検査は四肢の骨病変の検出率を高めたが、四肢以外の骨病変の検出には診断上の価値はなかった。よって、X線検査は四肢のみにするように骨病変の検索を簡略化することを提案する。
6)「成人組織球症患者における眼病変：臨床症状および治療転帰」
Ophthalmologic Involvement in Adults with Histiocytic Disorders: Clinical Presentation and Treatment Outcomes.
Banks SA, et al. Ophthalmology. 2023 Jan;130(1):77-86.
【目的】成人の組織球症患者における眼、眼窩、視神経、海綿静脈洞の病変の臨床症状、治療、転帰を評価する。【デザイン】後方視的観察研究。【対象】1996年1月1日～2021年7月1日にメイヨー クリニックにおいて診療した成人(18歳以上)組織球症患者のうち、（1）生検により組織球と診断され、臨床症状が合致し、(2)診療録が利用可能で、（3）眼、眼窩、視神経、または海綿静脈洞に病変がある例。【方法】後方視的診療録調査。【主要評価項目】臨床症状とX線画像で評価した治療反応性。【結果】32例が見いだされ、7例がLCH、15例がErdheim-Chester病（ECD）、1例がLCH/ECD混合、8例がRosai-Dorfman病（RDD）、1例がRDD/ECD混合であった。69%(22/32例)において、眼科病変が初発症状の一つであった。眼瞼浮腫(13/32例、41%)と眼球突出(12/32例、38%)が最も頻度の高い症状であった。孤発性の眼窩または海綿静脈洞病変は、LCHの3/7例、RDDの1/8例に見られた。視神経鞘病変は、LCHの2/7例、ECDの4/15例、RDD/ECD混合の1/1例に見られた。びまん性(> 75%)眼窩病変は、ECDの12/15例、LCHの1/7例に見られた。眼球病変は、ECDの1/15例、RDDの6/8例、RDD/ECD混合の1/1例に見られた。海綿静脈洞病変は、LCHの1/7例、ECDの5/15例、LCH/ECD混合の1/1例、RDD/ECD混合の1/1例に見られた。視力障害は14/24例(58%)に認め、解像度視力の最小角度の対数中央値は0.1(範囲、-0.12～3)であった。BRAF V600E変異を、LCHの75%(3/4例)およびECDの91%(10/11例)に認めた。さまざまな治療がなされたが、反応性は疾患によって異なった。【結論】眼窩病変はLCHとECDでより頻度が高いのに対して、眼球病変はRDDでより頻度が高かった。視力は、眼球病変やびまん性眼窩病変による視神経の圧迫から生じる可能性がある。
7)「組織球性眼病変(L群の疾患): 18例の多施設臨床病理学的研究と文献のレビュー」
Ophthalmic histiocytic lesions (diseases of the L group): A multicenter clinicopathological study of 18 cases and review of literature.
Alzahem T, et al. Eur J Ophthalmol. 2023 Jan;33(1):556-566.
【はじめに】LCHおよびErdheim-Chester病(ECD)は、L群に属するまれな組織球症である。それらは、自然治癒する良性のものから、致死的な播種性のものまでさまざまである。【方法】この後方視的研究は、サウジアラビアとブラジルの3つの三次病院で実施された。1993年1月～2018年12月に眼球および眼球周囲の組織球症と診断された全例の組織病理学的記録を検索した。組織病理学スライドと診療録を、年齢/性別、臨床症状、治療に関して分析した。関連文献をレビューした。【結果】L群の生検で証明された組織球症の18例の22の眼病変が対象となった。男女比は1：1.25であった。受診時の平均年齢は14歳(範囲 1～54歳)であった。14眼はLCH、8眼はECDと診断された。全てのLCH症例は片側性で骨に限局していたが、ECD症例は両側性であった。LCHとECDの最も多い症状は、それぞれ眼瞼腫脹(85.7%)と眼周囲黄色腫(75%)であった。LCHは全例に眼窩病変があり、溶骨を54.5%に認めた。全身病変を、全てのECDと21%のLCHに認めた。22眼中16眼(72.7%)で外科的介入が必要であった。全てのLCHと25%のECD患者が外科的切除を必要とした。【結論】組織球症は、L群を含むまれな疾患群である。関連する全身病変には、特異的かつ選択的な治療が必要である。これらの患者の適切な評価と診療には、高い臨床指標と学際的な協力が不可欠である。
8)「骨髄系統間のノッチ依存性相互作用はLCHの病態を促進する」
Notch-dependent cooperativity between myeloid lineages promotes Langerhans cell histiocytosis pathology.
Kvedaraite E, et al. Sci Immunol. 2022 Dec 23;7(78):eadd3330.
LCHは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路の活性化によって引き起こされる、単核食細胞の異常な分化を特徴とする、命にかかわる腫瘍である。LCH細胞は、破壊的な病変を引き起こす可能性があるが、独自の炎症環境に支持されて、アポトーシスと生存の間で微妙なバランスを取っている不安定な状態にある。この状態を維持する相互作用はよく知られておらず、治療介入の標的となる可能性がある。ここでは、単一細胞RNA-seqおよび蛋白質分析を用いてLCH病変を分析し、LCH細胞の不均一性を評価し、LCH細胞と病変内の正常な単核食細胞とを比較した。LCH細胞に細胞老化と腫瘍免疫監視からの逃避に関連する特徴的な発現を見出した。また、DC2およびDC3/単球様という異なる表現型を示す２つの主要な系統のLCH細胞があることを見出し、ハイコンテンツ イメージングによって複数の病変組織部位でそれらを検証した。in vitroでの受容体リガンド分析と細胞系統追跡によって、特徴的なLCH分化プログラムを発現中のDC2とDC3/単球系統間のNotch依存性相互作用が明らかになった。これらの結果は、DC2およびDC3/単球系統への分化が決定づけられる前にMAPK経路の活性化が生じ、LCH細胞の発生を促進するこの2つの細胞系統間のNotch依存性相互作用が存在するという、LCHの収束二重起源モデルを示している。
9)「Rosai-Dorfman病における転写因子PU.1とOct-2の強い共発現」
Strong Coexpression of Transcription Factors PU.1 and Oct-2 in Rosai-Dorfman Disease.
Kiruthiga KG, et al. Am J Clin Pathol. 2022 Dec 1;158(6):672-677.
【目的】Rosai-Dorfman病(RDD)は、典型的には細胞陥入現象を示すS100蛋白陽性の大きな組織球の集簇を特徴とするまれな疾患である。最近RDD組織球においてOct-2が発現していると報告されたことから、単球およびB細胞の発生に必要な転写因子であるPU.1がRDDの診断マーカーとして同様に機能するかどうかを検討した。【方法】リンパ節病変、節外病変、皮膚病変型を含む19例のRDDと診断された患者において、免疫組織化学を使用してPU.1およびOct-2の発現を評価した。【結果】調査した全例でPU.1とOct-2の両者が陽性で、84%の例では病変細胞の50%以上が陽性と強陽性であった。3例では、両方のマーカーは弱から中程度陽性であった。2例はRDDとLCHを併発しており、PU.1はRDD・LCH細胞共に陽性で、Oct-2はRDD細胞のみで陽性であった。【結論】PU.1は、RDD組織球および陥入した炎症細胞において明瞭な核染色を示す強力なマーカーであった。PU.1とOct-2の強い共発現は、組織球/樹状細胞の増殖症を鑑別する上で有用な診断マーカーである。
10)「KRASおよびMEK変異に基づくRosai-Dorfman病に対するコビメチニブによる治療転帰」
Outcomes After Treatment With Cobimetinib in Patients With Rosai-Dorfman Disease Based on KRAS and MEK Alteration Status.
Abeykoon JP, et al. JAMA Oncol. 2022 Dec 1;8(12):1816-1820.
【重要性】Rosai-Dorfman病(RDD)はまれな組織球性腫瘍であり、最近の研究ではMAPK経路に遺伝子変異が示されており、最も多いのはKRASとMEK遺伝子で約40%にみられる。RDDにおけるMEK阻害剤療法に関する報告は、小規模な症例報告に限られている。この腫瘍に対して承認された治療法はなく、RDDの患者には有効な治療法が必要である。【目的】RDD患者においてMAPK経路の遺伝子変異に基づき、コビメチニブによる治療転帰を解析する。【デザイン、設定、被験者】この2つの三次医療センターで実施された後方視的コホート研究は、2013年1月1日～2021年12月1日にコビメチニブによる治療を受けたRDD患者を対象とした。コビメチニブを20～60mgの用量で経口投与した。28日周期で21日間、1日1回、単剤投与した。病理診断は一元的に行った。反応評価は組織球症の標的療法の臨床試験に使用される確立されたPET反応基準に基づき、一元的に実施した。【主要評価項目】コホート全体におけるコビメチニブの全奏効率(ORR)、無増悪生存期間(PFS)、有害事象(AE)、MAPK経路の遺伝子変異に基づくORRとPFS。【結果】研究対象は計16例(コビメチニブ開始時の年齢の中央値57歳 [範囲31-74歳]、女性11例[69%])であった。追跡期間の中央値は19.0か月(95% CI、8.4～27.8か月)であった。ORRは63% (10例)で、5例が完全奏効・5例が部分奏効であった。KRASまたはMEK遺伝子の体細胞変異が8例(50%)で検出された。KRASまたはMEK変異を伴う例は、変異のない例と比較し、ORRが有意に高く(88% vs. 38%; P=0.03)、反応性はより深く(反応者における完全奏効者の割合: 71% vs. 0%; P=0.002)、PFSはよりよかった(1年時点で病勢進行または死亡がなかった率100% vs. 29%; P<0.001)。グレード2以上のAEが12例(75%)で発生し、9例(56%)がAEのために減量または一時的または永続的な治療中止が必要であった。【結論と妥当性】このコホート研究では、コビメチニブによる治療は、KRASまたはMEK変異のあるRDD患者に対して有効でであった。ただし、用量変更を必要とするAEの頻度は高かった。