第58回 最新学術情報
最近掲載されたLCH関連の論文抄録を紹介します。
1)「米国におけるLCHの発生率と臨床的特徴、転帰」
Incidence, Clinical Features, and Outcomes of Langerhans Cell Histiocytosis in the United States.
Buhtoiarov IN, et al. J Pediatr Hematol Oncol. 2022 Oct 1;44(7):e1006-e1015.
LCHは、非常に多彩な臨床症状を伴う疾患である。年齢、性別、人種、病変臓器、治療法が、今日の治療の時代において患者の生存を左右するかを検討した。2010～2016年にSEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results)プログラムに報告されたLCH患者データ(1282例、0歳～100歳)を分析した。年齢別のLCH発生率が20歳を境に低くなり平坦化することから、小児LCHの年齢カットオフは20歳とした。性別や人種に関係なく、21歳～100歳の患者の全生存率は低くかった(P<0.0001)。0歳～20歳の患者において最も多い病変臓器は、骨、皮膚、骨髄であった。これに対して、21歳～100歳の患者で最も多い病変臓器は、肺、骨、皮膚であった。行われた治療は年齢層によって異なり、若年者は高齢者と比べ化学療法ベースの治療を受ける率が高かった(48.4% vs. 17%; P<0.0001)。非白人は白人に比べ化学療法ベースの治療を受ける率が低い傾向にあった(31.7% vs. 38.2%; P=0.067)。LCH患者の年齢やおそらく人種に関連し、治療に差がある一方で、患者の年齢は生存の最も強力な生存予測因子であり、肺、リンパ節、皮膚、骨髄病変のある21～100歳の患者の転帰は最も悪かった(P <0.0001)
2)「LCHの病変部位と治療の疫学的研究」
Langerhans Cell Histiocytosis: A Population-based Study of Anatomical Distribution and Treatment Patterns.
Hu X, et al. J Bone Oncol. 2022 Sep 27;36:100454.
【背景】LCHは、まれな単クローン性組織球性腫瘍である。診断時に単一臓器型か多臓器型かに関連する臨床的要因についてはほとんど知られていない。【方法】2010～2018年の間に診断された1549例のLCH患者に関するデータをSEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results)プログラムプログラムから抽出した。多変量ロジスティック回帰分析を用いて、単一臓器か多臓器かに関わる因子を分析した。オッズ比(OR)と95%信頼区間(CI)を算出した。【結果】968例の小児(0～19歳; 中央値: 4歳)と581例の成人(≥20 歳; 中央値: 49歳)が解析された。30.9%が多臓器型であった。多臓器型では診断時に骨髄(OR=3.776 [95%CI=1.939-7.351], P<0.001)とリンパ節(OR=3.274 [95%CI=1.443-7.427], P=0.005)の病変が多かった。成人でも同様のパターンであった(骨髄：OR=7.780 [95%CI=6.469-48.867], P<0.001、リンパ節：OR=5.156 [95 %CI=2.131-12.471], P<0.001)。小児患者では、頭蓋顔面骨病変のある患者は他の部位の骨格病変と比較して手術で治療される割合が高かった(OR=2.822 [95%CI=1.199-6.639], P=0.018）が、椎体LCHは主従で治療される割合が低かった(OR=0.175 [95%CI=0.058-0.527], P=0.002)。小児の骨LCH患者では、非白人患者は白人患者と比較して外科的治療を受ける割合が低かった(OR=0.470 [95%CI=0.272-0.812], P=0.007）。【結論】骨髄とリンパ節病変は多臓器型となるリスクが最も高く、積極的に経過を追う必要がある。さらに、小児の骨LCH患者における手術療法の人種格差をなくすための積極的な試みが必要である。
3)「骨原発Rosai-Dorfman病: 臨床病理学的特徴、分子遺伝学、予後の特徴の分析」
Primary intraosseous Rosai-Dorfman disease: An analysis of clinicopathologic characteristics, molecular genetics, and prognostic features.
Weng X, et al. Front Oncol. 2022 Sep 15;12:950114.
【背景】Rosai-Dorfman病(RDD)は病因不明のまれな組織球症である。ほとんどの患者は、リンパ節腫大を呈するリンパ節の増殖を示すが、RDDは骨などのさまざまな節外病変を原発とすることがあり、診断において大きな課題である。骨原発RDDの臨床病理学的特徴と予後は十分には明らかとなっていない。【方法】過去10年間に当院で経験した骨原発RDDの4例の臨床病理学的および予後を後方視的に分析し、文献検索によって得られた完全な追跡データのある62例を追加して総括した。【結果】研究期間中に我々の施設で行った骨生検の2800例中4例（0.14%）に骨原発RDDを認めた。この期間中に当院で診断されたリンパ節、皮膚、その他の部位を原発とする非骨部位のRDDは計18例であった。計66例の年齢は中央値25歳（幅：1.5歳～76歳）であった。男性が31例、女性が35例で、男女比は0.89：1であった。四肢骨が66例中40例(60.6%)と最多で、最多部位は近位脛骨であった。66例中26例(39.4%)が体軸骨格に発生し、主に椎体骨と頭蓋顔面骨であった。孤発性が56/66例(84.8%)で、多発性が10/66例(15.2%)であった。最も多い症状は疼痛であった。X線写真では、溶骨性で、境界は明確で、通常、辺縁は硬化性であった。免疫組織化学染色では、S100とCD68に加えて、OCT2も陽性の大きな組織球を認めた。遺伝子検査は、文献報告の7例と我々の4症例で実施された。11例は全て非脱灰であった。PCRの結果、骨原発RDDではBRAF V600E、KRAS、NRAS変異を認めなかった。RDDとLCHの両方を伴う1例のみがBRAF V600E変異を示した。生存解析では、15/66例(22.7%)が追跡期間中に、再発または遠隔部位にRDD病変を発症していた(追跡期間の中央値13か月[範囲：1‐106か月])。骨原発RDD患者の5年無増悪生存率(PFS)は57.5%であった。PFSは男性より女性のほうが有意に良好であった(p=0.031)。しかし、孤発性の例と多発性の例ではPFSに統計的に有意差はなかった(p=0.698)。同様に、年齢層(p=0.908)や病変部位(p=0.728)によってもPFSに統計的に有意差はなかった。【結論】骨原発RDDは非常にまれな疾患である。RDDは、非特異的な臨床像と画像のため、診断は非常に困難なことがある。免疫組織化学では、大きな組織球はS100とCD68に加えてOCT2も陽性であることが示された。これは鑑別診断に役立つ可能性がある。RDDがMAPK経路の活性化に関連している可能性が示されているが、これらの結果も最終的には特異的ではない。RDDの病因はまだ解明されていないが、最近の研究では、過剰に増殖している組織球がクローン性である可能性が示唆されている。
4)「小児LCHの超音波所見：55例の報告」
Ultrasonographic analysis of Langerhans cell histiocytosis in children: a report of 55 cases.
Liu L, et al. J Int Med Res. 2022 Sep;50(9):3000605221126378.
【目的】小児LCH の診断と治療における超音波検査の有用性を検討する。【方法】病理学的に診断された55例の小児LCHの臨床的および画像的特徴を後方視的に分析した。【結果】13例が骨LCH、42例が多臓器型LCHであった。13例の骨LCHのうち、頭蓋骨病変の8例と肩甲骨病変の2例は溶骨性骨破壊を呈し、鎖骨病変の1例と腸骨病変の1例は多発性の不規則な骨破壊を示し、脛骨病変の1例は局所的に皮質骨が低エコーであった。骨破壊の部位に軟部組織の充満を認めた。多臓器型の42例のうち、33例は骨病変、35例は肝臓腫大、15例は脾臓病変、2例は膵臓病変、3例は肺病変、3例は胸腺病変、21例はさまざまな領域のリンパ節腫大を呈した。【結論】超音波検査では、小児LCHの扁平骨病変は、主に打ち抜き像を呈する溶骨性骨破壊を示した。長管骨病変は、骨内膜のホタテ貝様変化が特徴で、一部は骨の破壊も示した。多臓器型LCHは、ほぼすべての臓器に浸潤する可能性がある。早期診断には超音波検査が重要である。
5)「甲状腺病変を伴う成人LCH：臨床症状、ゲノム解析と転帰」
Adult Langerhans cell histiocytosis with thyroid gland involvement: clinical presentation, genomic analysis, and outcome.
Cai HC, et al. Ann Hematol. 2022 Sep;101(9):1925-1929.
本研究は甲状腺病変を伴う成人LCH患者の特徴と治療転帰を明らかにすることを目的とする。当センターでの2001年1月～2021年12月の甲状腺浸潤を伴う36例のLCH患者の臨床的、生物学的、ゲノム的特徴を後方視的に分析した。35例が多臓器型（MS）であった。3例には甲状腺乳頭癌が併存していた。甲状腺病変のある例は、甲状腺病変のない例に比べて、下垂体病変(88.6% vs. 53.4%、P<0.001)、肝臓病変(45.7% vs. 20.7%、P=0.003)、リンパ節病変(54.3% vs. 31.6%、P=0.012)が併存する割合が高かったが、骨病変(45.7% vs. 72.0%、P=0.003)は少なかった。16例が甲状腺機能異常を示し、原発性甲状腺機能低下症が9例、中枢性甲状腺機能低下症が1例、無症候性甲状腺機能低下症が6例であった。BRAF V600E、BRAF N486_P490、MAP2K1変異を、それぞれ14.3%、57.1%、7.1%に認めた。追跡期間の中央値43か月において、死亡例はなく、15例が再発した。無イベント生存期間の中央値は37.5か月であった。甲状腺機能低下症を認めた例のうち、無症候性の6例中2例で甲状腺機能は正常化したが、12例は治療後も甲状腺機能は低下したままであった。これまでで最大の甲状腺病変を伴う成人LCHコホートであり、甲状腺病変を伴う例は伴わない例とは異なる臨床的特徴、遺伝子プロファイル、転帰を示すことが判明した。
6)「LCHに関連する悪性腫瘍：270例の後方視的分析」
Langerhans cell histiocytosis and associated malignancies: A retrospective analysis of 270 patients.
Bagnasco F, et al. Eur J Cancer. 2022 Sep;172:138-145.
【目的】LCHに関連する悪性腫瘍の頻度は、統計的に予想されるよりも高い。ここでは、小児と成人の両方でLCHに関連する悪性腫瘍について分析する。【方法】Histiocyte Societyのメンバーへの定期的なアンケートと、PubMedおよび抄録集の検索によって、1991年～2015年のデータを収集した。患者はLCH診断時の年齢でグループ分け(≦18歳と＞18歳)され、LCHに関連する悪性腫瘍発生の種類とLCH診断との時間関係を調査した。統計分析では、最初のLCHに関連する悪性腫瘍のみを対象とした。【結果】270例のLCH患者に計285の悪性腫瘍が見出され、≦18歳が116例(43%)、＞18歳が154例(57%)であった。小児では、白血病と骨髄増殖性疾患(58例 [50.0%])が、固形腫瘍(43例 [37.1%])やリンパ腫(15例 [12.9%])よりも多数であった。成人では、固形腫瘍が61例(39.6%)、リンパ腫が56例(36.4%)、白血病および骨髄増殖性疾患が37例(24.0%)であった。小児ではLCHの診断後に悪性腫瘍を発症していた例が多数（69例 [59.5%]）であったが、成人では、LCHと悪性腫瘍を同時に発症する例が69例（44.8%）と多かった。小児では、T細胞性急性リンパ芽球性白血病と前骨髄球性急性骨髄性白血病および網膜芽細胞腫が多く、成人では甲状腺癌が多かった。【結論】これまでのLCHに関連する悪性腫瘍に関する最大のデータ集積が得られ、特定の種類の悪性腫瘍とLCHの関連が明らかとなったが、それぞれ、クローン進化、治療による影響、生殖細胞素因による可能性がある。前向きで徹底的な遺伝子解析が必要であり、LCHと二次性悪性腫瘍との関連が明らかになることが期待される。
7)「ギリシャの成人LCHにおけるBRAF V600E変異の陽性率」
Prevalence of the BRAF V600E mutation in Greek adults with Langerhans cell histiocytosis.
Stathi D, et al. Pediatr Hematol Oncol. 2022 Sep;39(6):540-548.
LCHは、さまざまな臨床症状を示すまれな炎症性骨髄腫瘍である。BRAF V600Eを代表とする発癌性体細胞変異によるMAPキナーゼ経路の活性化は、不可欠な発症要因である。この研究では、ギリシャの成人LCH患者におけるBRAF V600E変異の陽性率とその臨床的関連性を分析した。37例のうち、BRAF V600E変異は31例中12例(38.7%)で確認されたが、6例(19.3%)では判定不能であった。同変異は、診断時年齢、臓器浸潤、病型、初期治療反応性、尿崩症の有無、再発リスクと相関していなかった。この研究でのBRAF V600E変異の陽性率は、小児LCHにおける陽性率と比べると低かったが、成人LCHにおけるBRAF V600E変異の陽性率は最大50%であるというこれまでの報告と一致していた。RAS-RAF-MEK-ERK経路の遺伝子変異の正確な陽性率と、臨床パラメータや転帰に対する影響を明らかにするためには、より多くの成人LCHを対象としたさらなる研究が必要である。
8)「小児におけるMAP2K1変異陽性LCHの臨床研究」
Clinical study of MAP2K1-mutated Langerhans cell histiocytosis in children.
Yang Y, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Sep;148(9):2517-2527.
【目的】小児のMAP2K1変異陽性LCHの遺伝的および臨床的特徴を分析する。【方法】37例のMAP2K1変異陽性の小児LCHの臨床的特徴を、同じ期間のBRAF V600E変異陽性例(133例)および変異不明例(59例)と比較した。【結果】MAP2K1遺伝子に13種の変異が見出された。これらは主にp.53-62とp.98-103に集中していた。37例中12例にc.172_186del変異を認め最も頻度が高かった。BRAF V600E変異群と比較して、MAP2K1変異例は、多発骨型(P=0.022)が多く、発症年齢が高く(P=0.029)、リスク臓器、特に肝臓病変が少なかった(P=0.024)。変異不明群と比較して、臨床的特徴に有意差はなかった。MAP2K1変異例における一次治療(ChiCTR1900025783、07/09/2019)の2年無増悪生存率は、65.6%±9.5%であった。肺病変のある例の予後は不良であった(HR=6.312, [95%CI 1.769-22.526], P=0.005)。胸骨病変は、病変進行や高い再発率と関連する可能性があったが（8/17 vs. 2/20、P=0.023）、頭蓋顔面骨病変（8/26 vs. 2/11、P=0.688)や四肢骨病変（5/12 vs. 5/25、P=0.240)は、病変進行や再発と関連していなかった。【結論】MAP2K1変異陽性の小児LCHは、臨床的層別化と適切な治療を必要とする明確な臨床的特徴がある。MAP2K1変異陽性で肺病変（特に胸骨病変を伴う）のある例は予後不良であった。
9)「小児の単発性および多発性骨盤LCHの治療と転帰」
Treatment and Outcomes of Unifocal and Multifocal Osseous Pelvic Langerhans Cell Histiocytosis Lesions in a Pediatric Population.
Mitchell P, et al. Cureus. 2022 Aug 27;14(8):e28470.
【はじめに】LCHは、骨髄性樹状細胞の増殖と組織浸潤を特徴とし、小児に好発するまれなクローン性疾患である。骨病変が多く骨盤にも浸潤することがある。骨盤病変のみのLCHの特徴や治療転帰についての研究はほとんどない。【方法】単一施設において診断された18歳未満の骨盤病変を含む孤発性または多発性骨LCH患者を、後方視的に解析した。臨床症状、病変部位、局所分類、X線所見、治療、合併症、再発率を検討した。【結果】20例(男性 11、女性 9)の孤発性または多発性の骨盤病変のあるLCHが見出された。診断時年齢は中央値3.5歳（幅：0.8-21.6歳)であった。8例(40%)は孤発性病変、12例(60%)は多発性病変で、最も頻度の高い病変は腸骨であった。全症例に病的骨折を伴わない溶骨性病変を認めた。全ての症例は、化学療法、コルチコステロイド、または観察といった、非手術的療法で治療されていた。症例の75%が化学療法で治療され、その全例で病変は消失した。追跡期間は中央値4.5年（幅：0.4-16.7年)であった。【結論】この研究から、化学療法単独またはコルチコステロイド併用の化学療法が、孤発性の骨盤LCHに対する適切な選択肢であることが判明した。対照的に、多発性病変の一部として骨盤LCHがある場合には、さまざまな化学療法レジメンで治療するのが適切かもしれない。解剖学的に生検可能な部位で、数が少なく小さい多発性の骨単独LCHに対しては、コルチコステロイド療法と観察だけでもよいかもしれない。
10)「LCHにおける18F-FDG PET/CTの応用」
Application of 18F-FDG PET/CT in Langerhans Cell Histiocytosis.
Liao F, et al. Contrast Media Mol Imaging. 2022 Aug 19;2022:8385332.
【目的】LCHの診断、病期・病型分類おいて、18F-FDG PET/CTの画像および代謝分析が有用かを探索する。【方法】19例のLCHの18F-FDG PET/CT所見と臨床データを後方視的に分析した。すべての病変の形状、大きさ、密度、分布、18F-FDGの取り込みを記録した。さらに、病変、肝臓、血液プールのSUV maxを測定し、病変と肝臓比および病変と血液プール比を算出した。【結果】解析した19例のうち、PET/CT画像の陽性率は94.7% (18/19)で、皮膚LCHの1例は偽陰性(5.3%、1/19)であった。全76病変のうち、69病変（69/76、90.8％）はFDG取り込み陽性で、7病変（7/76、9.2％）は取り込み陰性であった。対照的に、59病変(59/76、77.6%)はCTスキャンで異常所見を認めたが、17病変(17/76、22.4%)は異常を認めなかった。18F-FDG PET/CT画像では、CTスキャンでは検出されなかった6つの骨病変、4つのリンパ節病変、3つの脾臓病変、3つの潜在性病変が明らかになった。単一臓器型が6例で、残りの13例は多臓器型であった。18F-FDG PET/CT画像解析により、4例で病型が変更された。18F-FDG取り込みのあった病変の平均SUV maxは5.4±5.1（範囲：0.8～26.2）で、病変平均と肝臓のSUV max比は3.1±2.52（範囲：0.7～11.9）、病変平均と血液プールのSUV max比は4.6±3.4（範囲：0.7〜17.5）であった。【結論】18F-FDG PET/CT画像は、LCHの診断、病期分類、病型分類において重要な役割を果たす。18F-FDG PET/CT画像によって、LCH病変の分布、範囲、代謝情報の正確な評価が可能となり、病勢の臨床評価、治療計画の選択、患者の予後を判定するための重要な画像基盤となる