第64回 最新学術情報
最近掲載されたLCH関連の論文抄録を紹介します。
1)「ベムラフェニブとクラドリビン+シタラビン併用療法はBRAF V600E変異陽性の小児LCHに永続的な寛解をもたらす」
Vemurafenib combined with cladribine and cytarabine results in durable remission of pediatric BRAF V600E-positive LCH.
Evseev D,et al. Blood Adv. 2023 Sep 26;7(18):5246-5257.
LCHは、さまざまな臨床症状を伴う疾患である。最も重篤な病型はリスク臓器（RO）浸潤を伴う。LCHにおけるBRAF V600E変異の役割が確立され、標的療法が考案された。しかし、標的療法はLCHを治癒させることはできず、治療を中止するとすぐに再発する。ここでは、安定した寛解を達成するために、シトシンアラビノシド（Ara-C）＋2'-クロロデオキシアデノシン（2-CdA）療法を標的療法に組み合わせた。19例の小児LCHが研究に登録され、13例がRO陽性（RO+）、6例がRO陰性（RO-）であった。5例は新規治療例で、14例は2次または3次治療としてこの療法を受けた。このプロトコルでは、まずベムラフェニブ療法（20 mg/kg, 28日間）を開始し、その後ベムラフェニブ療法を併用しながらAra-C＋2-CdA療法（100 mg/m2 12時間毎および6 mg/m2/日を5日閒）を3コース行った。その後、ベムラフェニブを中止し、2-CdA単独療法を3コース行った。全例がベムラフェニブに速やかに反応し、28日目に疾患活動性スコアの中央値は、RO+群で13点から2点に、RO-群で4.5点から0点に低下した。1例を除く全例がプロトコール治療を完遂し、そのうち15例は病変進行がなかった。2年の無再発/無増悪生存率は、RO+群では追跡期間中央値21か月で76.9%、RO-群では追跡中央値29か月で83.3%であった。全生存率は100%であった。重大なことに、ベムラフェニブ中止から14か月後に1例が二次性骨髄異形成症候群を発症した。この研究は、ベムラフェニブと2-CdA＋Ara-Cの併用療法が小児LCHに有効であり、毒性は許容できることを示している。この試験はwww.clinicaltrials.govにNCT03585686として登録されている。
2)「TLR7/8ストレス応答はSLC29A3機能障害による組織球症を促進する」
TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders.
Shibata T, et al. J Exp Med. 2023 Sep 4;220(9):e20230054.
リソソームヌクレオシド輸送体SLC29A3の機能喪失変異は、リソソームのヌクレオシド蓄積と組織球症（多臓器での食細胞の蓄積）を引き起こす。しかし、リソソームのヌクレオシド蓄積が組織球症を引き起こすメカニズムについてはほとんどわかっていない。本研究では、Slc29a3-/-マウスの組織球症は、ヌクレオシドとオリゴリボヌクレオチド（ORN）の組み合わせを感知するToll様受容体7（TLR7）に依存することを示した。Slc29a3-/-マウスにおいて、TLR7はLy6C高発現未熟単球の増殖および未熟単球のLy6C低発現食細胞への成熟促進により、食細胞数を増加させた。単球の増殖には、TLR7の下流のFcRγとDAP10が必要であった。SLC29A3機能障害による組織球症は炎症を伴う。しかし、ヌクレオシドを蓄積した脾臓の単球のTLR7は炎症反応を活性化しなかった。炎症誘発性サイトカインの産生亢進は、リソソームのORNを増加させるssRNAによる刺激によってのみ観察された。SLC29A3 G208R変異を有する患者由来の単球は、TLR8アンタゴニストによって生存が延び増殖が増強した。これらの結果は、リソソームヌクレオシドストレスに対するTLR7/8応答がSLC29A3機能障害による組織球症を引き起こすことを実証している。
3)「18F-FDG PET/CTの代謝パラメータ基準値は小児LCHにおける有望な予後バイオマーカーである」
The baseline metabolism parameters of 18F‑FDG PET/CT as promising prognostic biomarkers in pediatric Langerhans cell histiocytosis.
Lu X, et al. Quant Imaging Med Surg. 2023 Sep 1;13(9):5934-5944.
【背景】LCHは、まれな骨髄前駆細胞の炎症性腫瘍で、多大な苦痛をもたらす重篤で、ときに至死的な疾患である。過去数十年にわたって臨床転帰は着実に改善されてきたが、LCHの病変進行/再発率は依然として高い。本研究は、小児LCHにおいて18F-FDG PET/CTの治療前の代謝パラメータ基準値の予後因子としての価値を評価することを目的とした。【方法】この後方視的横断研究では、2020年9月～2022年9月に中国北京の首都医科大学北京友好病院の核医学部門で治療前に18F-FDG PET/CT検査を受けた小児37例（男性24例、女性13例、年齢：中央値5.1歳, 範囲2.4～7.8歳）を対象とした。これらは全例、中国北京の首都医科大学北京小児病院血液学センターに入院し、生検によりLCHと診断された。18F-FDG PET/CTの以下の5つの代謝パラメータを解析した：最大標準化取り込み、腫瘍対正常肝臓の標準取り込み値比、腫瘍対正常骨髄標準取り込み値比、代謝腫瘍体積の合計（sMTV）、全病変の総病変解糖（sTLG）の合計。患者は少なくとも1年間、または、病変進行/再発時まで追跡調査された。無増悪生存期間の単変量解析および多変量解析を行った。【結果】追跡調査中に、11例（29.7%）に病変進行/再発を認めた。単変量解析により、リスク臓器浸潤、5週目または11週目の治療反応性、治療前のsMTV、sTLGが無増悪生存期間と有意に関連していることが明らかになった（それぞれP=0.024, 0.018, 0.006, 0.006, 0.042）。多変量COX解析により、11週目での治療反応不良、治療前のsMTV>32.55 g/cm3、sTLG>98.86 gが無増悪生存の危険因子であることが明らかになった(それぞれP=0.002, 0.020, 0.026)。【結論】18F-FDG PET/CTの代謝パラメータ基準値は、小児LCHの予後予測のための有望な画像バイオマーカーとなる可能性がある。
4)「小児の難治性高リスク多臓器型LCHに対するシタラビン+クラドリビン療法」
Cladribine and cytarabine in children refractory high risk multisystem Langerhans cell histiocytosis.
Wang W, et al. Heliyon. 2023 Aug 21;9(9):e19277.
難治性LCHに対する標準治療はない。低用量化学療法（LDC）（Ara-C、100mg/m2/日x5日、2-CdA、5mg/m2/日x5日）および中用量化学療法（IDC）（Ara-C、500mg/m2/日x5日、2-CdA、9mg/m2/日x5日）で治療された難治性リスク臓器浸潤陽性多臓器LCHの症例を後方視的に分析した。2013年1月～2016年12月に、LDC療法を受けた26例およびIDC療法を受けた10例が研究対象となった。全反応率は、4コースの治療後（76.9% vs. 90%, P=0.375）、8コースの治療後（80.8% vs. 100%, P=0.135)、LDC群とIDC群の間に有意差はなかった。追跡期間の中央値6.16年および5.07年で、全生存率に2グループ間で有意差はなかったが、5年無イベント生存率はLDC群よりもIDC群のほうが高かった（88.9% vs. 52.9%, P=0.033)。IDC群では、LDC群よりも骨髄抑制が重度であった（グレード3/4の骨髄抑制、80% vs. 19.2%, P=0.001)。Ara-C+2CdA中用量レジメンは、低用量レジメンと比較して、全生存率は同等であったが、無イベント生存率は高かった。
5)「成人LCHの臨床像と予後の特徴」
Clinical and prognostic features of Langerhans cell histiocytosis in adults.
Sato A, et al. Cancer Sci. 2023 Sep;114(9):3687-3697.
LCHは、CD1a陽性/CD207陽性の骨髄性樹状細胞のクローン増殖を特徴とする稀な疾患である。LCHの臨床像は小児においては明らかになっているが、成人においてはまだ十分に分かっていない。よって、全国規模の調査を実施し、148例の成人LCH患者の臨床データを収集し解析した。診断時の年齢中央値は46.5歳（範囲：20～87歳）で、男性が圧倒的に多かった（60.8％）。詳細な治療情報が得られた86例のうち、40例（46.5%）は単一臓器型、46例（53.5%）は多臓器型であった。19例（22.1%）にはLCHに加え他の悪性腫瘍を併せ持っていた。血漿中DNAでBRAF V600E変異が検出される例は、全生存率（OS）が低く、下垂体および中枢神経系浸潤が多かった。診断から中央値55か月の時点で、6例（7.0%）が死亡し、4例はLCH関連死亡で一次化学療法に不応例であった。診断後5年のOSは90.6%（95%信頼区間: 79.8-95.8）であった。多変量解析により、診断時の年齢が60歳以上の患者の予後は比較的不良であることが示された。57例に化学療法が行われ、診断後5年の無イベント生存率は52.1%（95%信頼区間：36.6-65.5）であった。この研究では、小児だけでなく成人でも化学療法後の再発率が高く、治療反応不良例は死亡率が高いことを初めて明らかになった。したがって、成人LCHの転帰を改善するには、標的療法を用いた前向き治療研究が必要である。
6)「皮膚Rosai-Dorfman病におけるIgG4およびIgG発現の評価」
The evaluation of IgG4 and IgG expression in cutaneous Rosai-Dorfman disease.
Zou P, et al. An Bras Dermatol. 2023 Jun 8:S0365-0596(23)00089-2.
【目的】皮膚Rosai-Dorfman（RDD）の理解を深めるために、IgG4およびIgGの発現を検討した。【方法】23例の皮膚CRDDの臨床病理学的特徴を後方視的に分析した。細胞陥入現象と免疫組織化学染色でS-100陽性/CD68陽性/CD1a陰性の組織球の存在によって、皮膚RDDと診断した。皮膚標本におけるIgGおよびIgG4の発現は免疫組織化学（EnVision）によって評価し、医用画像解析システムによって定量的に計算した。【結果】23例（男性14例、女性9例）の全てが皮膚RDDであることが確認された。年齢は17歳～68歳（平均47.91±14.16歳)であった。最も多い皮膚病変の部位は顔で、次いで体幹、耳、頸、四肢、外陰部であった。23例のうち16例は、単一病変であった。免疫組織化学染色では、22例がIgG陽性（10個以上/HPF)、18例がIgG4陽性（10個以上/HPF）であった。この18例におけるIgG4/IgGの割合は1.7%～85.7%（平均29.50±24.67%、中央値18.4%)であった。【研究の限界】本研究と同様に、大部分の研究において、研究デザインは制限されている。RDDはまれな疾患であるため、症例数が少ない。今後の次期研究では、多施設での検証と詳細な研究のために症例数を拡大する予定である。【結論】免疫組織化学染色によって評価されたIgG4とIgGの陽性率、およびIgG4/IgG比は、皮膚RDDの病因を理解する上で重要である可能性がある。
7)「Rosai-Dorfman病における[18F]FDG PET/CT所見の特徴: 単一施設で後方視的分析」
Characterizing Rosai-Dorfman disease with [18F]FDG PET/CT: a retrospective analysis of a single-center study.
Zhang J, et al. Eur Radiol. 2023 Sep;33(9):6492-6501.
【目的】Rosai-Dorfman病（RDD）は、まれなnon-LCH組織球症である。RDDの臨床像および[18F]FDG PET/CT所見の特徴を明らかにするために後方視的研究を行った。【方法】当センターで[18F]FDG PET/CT検査を受けた38例のRDDを後方視的に解析した。[18F]FDG PET/CT所見の特徴を評価し、臨床データと追跡データが分析した。【結果】38例のうち、20例（52.6%）は単一臓器型、18例（47.4%）は多臓器型であった。病変部位は上気道（47.4%）が最も多く、次いで皮膚/皮下（39.5%）、リンパ節（36.8%）、骨（31.6%）、中枢神経系（28.9%）、心血管系（13.2%）であった。採用された患者のうち。PET/CTでは、RDD病変はFDG集積を認め、最も集積の強い病変のSUVmax値は、CRP値と正の相関があり（r=0.418、p=0.014）、ヘモグロビン値とは負の相関があった（r=-0.359、p=0.036）。全奏効率は、新規診断例の一次治療では80.8%、再発/進行例では72.7%であった。【結論】[18F]FDG PET/CTはRDDを評価するのに有用な手段である可能性がある。【重要ポイント】RDD患者の約半数は単一臓器型で、残りは多臓器型であった。病変部位は上気道に最も多く、続いて皮膚/皮下、リンパ節、骨、中枢神経系、心血管系であった。ほとんどがFDG集積を認め、個々の患者の最も集積の強い病変のSUVmax値はCRP値と正の相関があった。通常、治療の全奏効率は高い。
8)「LCH患者の骨髄細胞は、小胞輸送が増加し、NK細胞を活性化する蛋白を分泌する」
Myeloid cells from Langerhans cell histiocytosis patients exhibit increased vesicle trafficking and an altered secretome capable of activating NK cells.
Hagey DW, et al. Haematologica. 2023 Sep 1;108(9):2422-2434.
LCHは、中枢神経変性症をきたし生命を脅かす可能性のある炎症性骨髄腫瘍であり、形質転換したLCH細胞がさまざまな臓器に集簇し病変を形成する。LCH細胞にMAPK経路の遺伝子変異が同定されているが、これらの変異がどのような機能変化をもたらすか、LCH細胞がどのようにLCHの病態を引き起こすのかはよくわかっていない。インビトロ分化システムとRNAシーケンスを用いて、LCH患者の単球由来樹状細胞を、健康対照者や非組織球性炎症性疾患であるクローン病患者の樹状細胞と比較した。インターフェロンγ処理により、LCH患者の樹状細胞は、細胞内取り込みおよび細胞外放出に関連する遺伝子の転写が顕著に活性するなど、対照者の樹状細胞とは本質的な違い認めた。病変においてこれらの転写パターンを検証し、LCH患者の樹状細胞が細胞内取り込みおよび細胞外放出の増加を示すことを機能的に確認した。さらに、細胞外小胞のRNA配列決定により、LCH患者の樹状細胞において細胞接着やMAPK経路、小胞輸送、T細胞活性化に関連する転写物が病的に濃縮していることが明らかとなった。LCH患者の樹状細胞の培養上清のリンパ球活性に対する影響を解析したところ、NK細胞を顕著に活性化することが明らかとなった。これらの発見は、他のさまざまな腫瘍ニッチの形成において細胞外小胞の役割が確立されていることと一致し、LCHの病態に細胞外小胞が関係していることを初めてあきらかとなった。LCH患者細胞の新たな形質を明らかにし、治療上および診断上重要な潜在する病態を示した。
9)「小児の頭頸部のRosai-Dorfman-Destombes病」
Rosai-Dorfman-Destombes Disease in the Pediatric Head and Neck.
Lee NK, et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2023 Sep;132(9):1121-1127.
【背景】Rosai-Dorfman-Destombes病（RDD）、すなわち、巨大リンパ節腫脹を伴う洞組織球症は、まれなnon-LCH組織球症である。1969年に最初に報告されたが、症状は様々で、小児におけるその特徴はほとんどわかっていない。【方法】2000年～2021年に、三次医療小児病院でRDDと診断された小児の診療録を後方視的に分析した。【結果】12例の患者が見出され、年齢は平均7歳（標準偏差 4.3歳）であった。58%が男性で、アフリカ系アメリカ人が多かった（42%）。リンパ節型が7例（58%）であった。9例（75%）は頭頸部に病変があり、そのうち6例はリンパ節型であった。最も多い症状は頸部リンパ節腫脹であり、頻度の高い順にレベルV（67%）、II（56%）、III（44%）、I（11%）であった。初期治療後の病変残存や再発をしばしば認め、最終追跡調査時点で寛解していたのは5例（42%）であった。12例中7例（58%）に残存病変または再発を認め、4例はコルチコステロイドおよび/または化学療法による補助全身治療が必要であった。1例は、再発時の治療に用いた化学療法による治療関連急性骨髄異形成白血病を発症し死亡した。【結論】小児RDDは若い年齢で発症し、頸部リンパ節腫脹が最も多い。病変残存や再発のリスク因子は明らかではなく、長期の経過観察が重要である。
10)「BRAF V600変異陽性小児LCHにおけるダブラフェニブの単独またはトラメチニブとの併用療法」
Dabrafenib, Alone or in Combination With Trametinib, in BRAF V600-Mutated Pediatric Langerhans Cell Histiocytosis.
Whitlock JA, et al. Blood Adv. 2023 Aug 8;7(15):3806-3815.
LCHは、主に小児に好発する様々な経過をとる腫瘍性疾患である。BRAF変異が50%以上の例で報告されている。選択的BRAF阻害剤であるダブラフェニブとMEK1/2阻害剤であるトラメチニブの併用療法は、BRAF V600変異陽性の固形腫瘍の一部で承認されている。BRAF V600変異陽性の再発/難治の小児悪性腫瘍患者を対象に、ダブラフェニブの単剤療法（CDRB436A2102; NCT01677741）またはトラメチニブとの併用療法（CTMT212X2101; NCT02124772）の2つの非盲検第1/2相試験を実施した。成人に承認された用量での曝露量と同様の曝露量となる、安全で忍容性のある小児用量を決定することを、研究の主目的とした。安全性、忍容性、抗腫瘍効果の可能性の確認を副次目的とした。BRAF V600変異陽性LCH患者の13例がダブラフェニブ単独療法、12例がダブラフェニブとトラメチニブの併用療法を受けた。Histiocyte Societyの基準に従って評価した客観的奏効率は、単剤療法と併用療法でのそれぞれ76.9％（95％信頼区間[CI]、46.2～95.0）、58.3％（95％CI、27.7～84.8）であった。奏効例の90%以上は研究終了時にも効果が持続していた。最も頻度の高い治療関連有害事象（AE）は、単剤療法では嘔吐と血中クレアチニン値の上昇、併用療法では発熱、下痢、皮膚乾燥、好中球減少、嘔吐であった。単剤療法群と併用療法群のそれぞれ2例がAEのために治療が中止された。全体として、ダブラフェニブの単独療法またはトラメチニブとの併用療法は、再発/難治のBRAF V600変異陽性小児LCHに対して臨床的に有効で、毒性は許容範囲で、ほとんど例で効果が持続する。安全性は、ダブラフェニブとトラメチニブ併用療法を受けた他の小児や成人の疾患で報告されたものと同様であった。