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JAPAN ACH STUDY GROUP 日本ランゲルハンス細胞組織球症研究グループ

本サイトは、LCHの患者さんやご家族の方々と医師との意見・情報交換の場です。

第57回 最新学術情報

最近掲載されたLCH関連の論文抄録を紹介します。

1)「単一センターでの成人LCH 194例の経験」

Experiences of a Single Center in One Hundred Ninety-Four Adult Patients With Langerhans Cell Histiocytosis.

Doberauer C, et al. J Hematol. 2022 Aug;11(4):131-141.

【背景】LCHは組織球症に属するまれな炎症性骨髄性腫瘍である。線維化を伴う炎症性組織破壊により、あらゆる臓器に機能不全を引き起こされる可能性がある。成人における、このまれな疾患の特徴、経過、治療選択に関する情報を収集し、予後因子と経過診療法を見出すことを目的とした。【方法】組織学的に診断された成人LCH患者194例の診療録を後方視的に解析した。これらの患者は、2000年~2014年までゲルゼンキルヒェンのプロテスタントクリニックで、2020年までケルンの聖フランツィスク病院で治療を受けた。【結果】発症年齢の中央値は38歳(18~79歳)であった。単一臓器型が65.5%、多臓器型が34.5%であった。骨、肺、皮膚病変が多かった。患者の15.5%は、LCHの診断前または診断時に下垂体機能不全があった。組織学的診断から最終観察までの期間の中央値は49か月(範囲:6~408か月)であった。4例はLCHの後遺症で死亡した。疾患または治療による不可逆的晩期後遺症を34%の患者に認めた。患者の25.3%は、肺病変がある場合は禁煙という条件付きで、初期は病勢をコントロールできた。患者の74.7%で、孤発性溶骨病変に対する手術、骨および脳症状に対する放射線療法、特に肺と皮膚病変に対する免疫療法、多臓器型に対する化学療法などの治療が、最初に必要であった。その結果、全患者の27.3%は活動性病変が消失した。これらのうち、26.4%は追跡期間中に再発した。活動性病変が持続している残りの患者のうち、51.1%が追跡期間中に病勢が進行した。【結論】臨床像を把握するには、標準化された診断法が必要である。経過はさまざまで、肺病変の場合には強制的な禁煙による初期コントロールだけで十分な場合が多い。フォローアップ検査は、起こりうる後遺症に注意して、主に症状を指標に行うべきである。

2)「血漿中ニューロフィラメント軽蛋白によるLCHにおける神経変性のスクリーニング」

Screening for neurodegeneration in Langerhans cell histiocytosis with neurofilament light in plasma.

Sveijer M, et al. Br J Haematol. 2022 Aug;198(4):721-728.

LCHの患者は中枢神経の進行性神経変性(ND-CNS-LCH)を発症する可能性がある。髄液中のニューロフィラメント軽蛋白(NFL)は、ND-CNS-LCHを検出および観察するための有望なバイオマーカーである。10例の患者において、19の血漿と髄液のペア検体でNFL値を比較した。9検体は髄液中NFL異常高値(≥380ng/Lと定義)を示し、対応する血漿中NFLは≥2ng/Lであった。10検体で髄液中NFLは380ng/L未満で、このうち8検体(80%)は血漿中NFLは<2ng/Lであった(p < 0.001; フィッシャーの直接確率検定)。この結果は、血漿中NFLがND-CNS-LCHのスクリーニングに使用できることを示唆している。ND-CNS-LCHの経過観察における血漿中NFLの役割を含め、さらなる研究が勧められる。

3)「肺LCHおよびリンパ管筋腫症では、TSC2遺伝子のヘテロ接合性が失われた細胞を末梢血中に認める」

Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis and Lymphangioleiomyomatosis Have Circulating Cells With Loss of Heterozygosity of the TSC2 Gene.

Elia D, et al. Chest. 2022 Aug;162(2):385-393.

【背景】リンパ管平滑筋腫症(LAM)および肺LCHは嚢胞性肺疾患であり、病因に腫瘍細胞が関与していると考えられている。腫瘍性LAM細胞はTSC遺伝子(TSC1またはTSC2)に変異があるが、腫瘍性肺LCH細胞はいくつかの遺伝子(例えば、BRAFNRASMAP2K1)に変異を持つ可能性がある。これらの変異は肺LCHに特異的なものではなく、複数のがんで報告されている。TSC1またはTSC2変異、およびヘテロ接合性喪失(LOH)もがんで報告されている。【研究課題】TSC2のLOHはLAMに固有のものか、それとも肺LCHにも見られるか?【研究デザインと方法】LAM患者(n=53)、健常ボランティア(n=22)、肺LCH患者(n=12)において、TSC2遺伝子にLOHのある細胞を分析した。解析のために血液および尿検体を採取した。FACSを用いて、血液および尿検体から細胞の亜集団を特定した。密度勾配分離した血液から、CD45陰性/CD235a陰性、CD45陰性/CD235a陽性、CD45陽性/CD235a陰性細胞を分離した。5つのマイクロサテライトマーカー(kg8、D16S3395、D16S3024、D16S521、D16S291)においてTSC2遺伝子にLOHがあるかをスクリーニングした。尿からは4つの細胞亜集団を分離した(CD44v6陽性/CD9陽性、CD44v6陽性/CD9陰性、CD44v6陰性/CD9陽性、CD44v6陰性/CD9陰性)。【結果】肺LCH患者の血液と尿から、FACSによってTSC2遺伝子にLOHを示す細胞が検出された。健常ボランティアではTSC2遺伝子にLOHを示す細胞は認めなかった。LAM患者の血液と尿からは、以前に報告と同様に、TSC2遺伝子にLOHを示す細胞が検出された。これらのデータは、TSC2遺伝子のLOHは潜在的にがんの特徴を持つ嚢胞性肺疾患患者、およびがん患者に見られることを示している。【解釈】末梢血細胞におけるTSC2遺伝子のLOHの存在は、LAMに特異的ではない。このデータは、TSC2遺伝子に影響をする染色体異常が、がん様腫瘍細胞に関連した他疾患でも見られることを示唆している。

4)「小児LCHにおけるBRAF VE1免疫発現の有用性」

The Value of BRAF VE1 Immunoexpression in Pediatric Langerhans Cell Histiocytosis.

Phan DAT, et al. Fetal Pediatr Pathol. 2022 Aug;41(4):558-567.

【はじめに】VE1は、免疫組織化学によって変異型BRAF V600E蛋白を検出するモノクローナル抗体であり、多くのがんにおいて分子解析と高い一致率を示している。【材料と方法】 94例の小児LCH患者のBRAF V600E変異を、配列解析と、厳格および寛大なスコアリング基準によるVE1免疫組織化学を用いて評価した。【結果】BRAF遺伝子エクソン15のV600E変異は、配列解析によりLCH症例の47.9%に検出された。多臓器型におけるBRAF V600E変異の陽性率は65.2%で、単一臓器型よりも有意に高かった(p=0.001)。VE1解析は、厳格基準では感度35.6%、特異度75.5%、寛大基準では感度91.1%、特異度35.7%であった。【結論】BRAF V600E変異陽性率は比較的高く、高リスクLCHに高頻度であった。LCH病変においては、BRAF変異検出には分子解析が好ましい。VE1は、LCHにおいてはBRAF変異解析の代替法とはならない。

5)「LCH患者における下垂体機能とGH療法への反応:KIMSデータベースの分析」

Pituitary function and the response to GH therapy in patients with Langerhans cell histiocytosis: analysis of the KIMS database.

Touraine P, et al. Eur J Endocrinol. 2022 Jul 21;187(3):373-381.

【目的】KIMS(ファイザー国際代謝データベース)に登録されている成長ホルモン(GH)欠損症を伴うLCH患者におけるGH補充療法の有効性と安全性を分析する。【患者と方法】GH欠損症を伴うLCH患者の、登録時および一部の患者ではGH治療後1年のデータを分析した。GHの有効性は、治療後1年間の変化として記載した(平均、95%CI)。KIMSに登録されたLCH以外の2つの疾患群(肉芽腫性下垂体炎、リンパ球性下垂体炎)とLCH群を比較した。【結果】LCH群は、成人81例(小児期発症が27例、女性が56%)で、GH欠損症発症年齢は平均29歳であった。86%が尿崩症を伴っていた。37例でGH治療後1年間の分析が可能であった。治療開始後1年時点のGH用量は平均0.39±0.21(SD)mg、IFG-1のSD値は-0.5SD(-1.2-0.2)であった。総コレステロールは0.9mmol/L(-1.5--0.3)減少し(P<0.05)、AGHDA-QoLスコア(n=20)は2.8ポイント(95%CI: 0.0-5.6)改善し(P<0.05)、BMIは0.6(-0.2-1.4)増加した。これらの効果は全て、年齢、性別、登録時値で調整すると、他の2群と差がなかった。安全性の分析が可能であった77例中20例で、435患者年で36の重篤な有害事象が報告されたが(1000患者年当たり82.8)、新たな調査を必要とするような有害事象は認めなかった。【結論】1年間のGH治療により、LCH患者の代謝指標と生活の質は改善され、新たな有害事象は認めなかった。

6)「思春期におけるLCH: 単一施設の後方視的解析」

Langerhans cell histiocytosis in adolescent patients: a single-centre retrospective study.

Cai HC, et al. Orphanet J Rare Dis. 2022 Jul 15;17(1):268.

【背景】LCHは骨髄性樹状細胞による疾患であり、成人よりも小児に好発する。LCHの症状は年齢によって異なるが、思春期のLCHの臨床的特徴と遺伝的プロファイルはまだ解明されていない。これに対処するために、北京連合医科大学病院の単一施設での14歳~17歳の36例の思春期のLCH患者を後方視的に解析した。【結果】診断時に、10例が孤発性単一臓器型(27.8%)、2例が肺単独型(5.6%)、5例が多発骨型(13.9%)、19例が多臓器型(52.8%)であった。多臓器型で最も多い病変は下垂体(78.9%)で、次いで骨(42.1%)、肺(42.1%)、リンパ節(42.1%)であった。8例(42.1%)にリスク臓器病変があった。次世代シーケンスを受けた患者の50%でBRAF N486_P490欠失が検出され、BRAF V600Eが検出されたのは1例のみであった。化学療法が第一選択治療となったのは24例であった。追跡調査中に1例が死亡し、13例が再発した。推定5年OSとEFSは、それぞれ94.7%と59.0%であった。【結論】この研究では、思春期のLCH患者の大規模なシリーズを報告した。思春期のLCH患者の臨床的特徴は、成人LCHに近い可能性がある。小児と比較して思春期のLCHでは、下垂体病変および肺病変が多いが、皮膚および造血病変は少なく、BRAF欠失変異の頻度が高く、BRAF V600E変異の頻度が低い傾向があった。

7)「LCHにおける末梢血CD207陽性/CD1a陽性細胞のモニタリングと臨床的意義」

Monitoring Circulating CD207+CD1a+ Cells in Langerhans Cell Histiocytosis and Clinical Implications.

Olexen CM, et al. J Immunol. 2022 Jul 15;209(2):270-279.

LCHは、ほぼ全ての臓器におけるCD207陽性/CD1a陽性細胞の異常な蓄積を特徴とする疾患である。現在、患者を経過観察に役立ち、再発や治療反応の指標となる予後マーカーはない。推定されるCD207陽性/CD1a陽性の骨髄系前駆細胞が末梢血に認められることが既に確認されている。したがって、LCH患者の1滴の血液検体からCD207陽性/CD1a陽性細胞を検出する高感度の追跡法を開発することを目指した。フローサイトメトリーを用い、LCH患者と23人の対照者の計202の血液検体を解析した。CD11b、CD14、CD11c、CD1c分画に基づき、単球および樹状細胞におけるCD207陽性/CD1a陽性の発現を定量化し、各検体の標準化細胞スコアを算出した。ROC曲線によって標準化細胞スコアを検証したところ、細胞スコア14以上で末梢血中CD207陽性/CD1a陽性細胞が存在すると判定可能で、AUCは0.849と信頼できる識別能力であった。興味深いことに、検体採取時に明らかな臨床症状を示さなかった患者の一部(29.6%)も、これらの細胞が末梢血中に存在することが示された。また、臓器病変によってCD207陽性/CD1a陽性細胞の存在する分画が異なること、細胞スコアと可溶性CD40L、可溶性IL-2Ra、CXCL12などの血漿炎症マーカーとの間に正の相関があることが示された。結論として、少量の末梢血液中のCD207陽性/CD1a陽性細胞の分析により、最小限の侵襲性で細胞スコアを算出でき、予後を正確に予測し、早期に再発を検出し、経過観察することが可能となる。

8)「神経線維腫症1型における若年性黄色肉芽腫;有病率、リンパ増殖性疾患との関連の可能性:単一センターの経験と文献レビュー」

Juvenile xanthogranuloma in neurofibromatosis type 1. Prevalence and possible correlation with lymphoproliferative diseases: experience of a single center and review of the literature.

Miraglia E, et al. Clin Ter. 2022 Jul-Aug;173(4):353-355.

【神経線維腫症1型(NF1)は、皮膚、眼、中枢および末梢神経系など、ほぼすべての臓器に関与する可能性があるまれな遺伝性疾患である。通常、皮膚所見がこの疾患の初発徴候である。この研究では、NF1における若年性黄色肉芽腫(JXG)の実際の有病率と、リンパ増殖性疾患と関連する可能性を検討した。イタリアのローマのサピエンツァ大学における、1983年2月~2022年2月までのNF1症例を後方視的に解析した。JXGは39例(3.1%)にみられた。NF1では一般集団よりもより高頻度にJXGを発症するが、NF1がリンパ増殖性疾患と関連する可能性については議論の余地がある。

9)「若年性黄色肉芽腫の発症における異なるマクロファージ分画の役割は何か?」

What is the Role of Different Macrophage Subsets in the Evolution of Juvenile Xanthogranulomas?

Wegher LSM, et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2022 Jul 1;30(6):e54-e58.

マクロファージにはいくつかの活性型があり、主要な2つのグループはM1とM2と呼ばれる。M1マクロファージは炎症誘発、殺菌、食作用の機能を持ち、炎症の初期段階で優勢であるが、M2マクロファージは組織修復などに関り、創傷治癒や血管再生、再上皮化に必要である。若年性黄色肉芽腫(JXG)は、最も多い非LCH組織球症である。その病因はよく解明されていないが、腫瘍とは見なされていない。JXGは、外傷やウイルス感染などの非特異的な損傷に反応して発症する可能性があるが、遺伝的素因が示唆されている例もある。組織損傷は、組織球応答につながる。JXGを発症すると組織球は成熟し、その後ほとんどが自然に消退する。病初期のJXGでは、表皮に近い真皮に小さなマクロファージが散在するのが特徴である。病変が成熟するにつれ、泡沫状マクロファージとTouton細胞が増加し、形質細胞、リンパ球、多形細胞などの他の細胞が出現する。退行期では、多数の紡錘形細胞がみられ線維化を呈し、泡沫細胞やTouton細胞は少数となる。この研究では、成熟段階に応じて皮膚JXGに見られるマクロファージの免疫表現型を検討した。25例の皮膚生検を分析した。全てがパラフィン包埋切片で、HE染色と免疫組織化学染色を用いて検討した。全てのJXGは、典型的に第XIIIa因子とCD4が陽性でCD1aは陰性であった。以下の組織球マーカーを用いた: CD68、CD204、CD163、MAC387、HAM56。画像はImage Jソフトウェアによって分析した。データは、SAS 9.0ソフトウェアによって統計解析した。症例は、男性がわずかに優位で、体幹の皮膚病変が多かった。病変は、85%の症例で乳頭状および網状真皮に存在し、残りの症例では皮下脂肪にまで及んでいた。成熟および退行期JXGと比較して、病初期の病変はMAC387陽性のM1マクロファージが多数であった。この抗体は、炎症領域に到達して間もない組織球を標識する。病変が成熟するにつれ、M2マクロファージが圧倒的に優勢になった。これらの細胞は、退行期の2例を除き、表皮に集簇する傾向を認めた。このことは、表皮とマクロファージの間にクロストークがあり、受容体、サイトカイン、ケモカイン、接着分子がJXGの発症と進展に役割を果たしている可能性を示唆する。これらの結果は、JXGの病期のほとんどの間、修復に関与するM2マクロファージによって病変は形成され、局所抗原に反応するM1マクロファージだけではないことを示している。これらの細胞が真皮表皮接合部に集簇する傾向があることを考慮すると、この過程は、化学伝達物質と表皮マクロファージのクロストークの影響を受けている可能性がある。

10)「慢性副鼻腔炎を呈する副鼻腔限局Rosai-Dorfman病」

Limited sinonasal Rosai-Dorfman disease presenting as chronic sinusitis.

Rooper LM, et al. Histopathology. 2022 Jul;81(1):99-107.

【目的】Rosai-Dorfman病(RDD)において、副鼻腔はよくみられる節外病変部位である。最近、慢性副鼻腔炎と診断された例の中にRDDの特徴を持つ組織球が同定された。この研究は、これをRDD一部と見なすべきか、RDD様組織球として別に分類すべきか、を明らかにすることを目的とする。【方法と結果】RDDの組織学的特徴を示す慢性副鼻腔炎が前向きに13例の収集され、2年間にわたる403例の副鼻腔炎の中から後方視的レビューにより同様の所見を持つ例が14例(3.5%)同定された。27例全てが、混合リンパ形質細胞性炎症、顕著な好酸球および細胞内細胞貫入現象を伴う好酸球性組織球の結節性の集簇を示した。組織球は、S100蛋白およびサイクリンD1陽性で、CD1aおよびCD207陰性であった。全ての患者は、重度の慢性副鼻腔炎を呈したが、腫瘍形成や全身症状はなかった。副鼻腔手術を繰り返し必要とした患者は、他の副鼻腔炎では43例(11%)であったのに対して、これらの群では経過観察を行った患者の12例(55%)に上り、再手術の組織にもRDDの像を認めた。ターゲットシークエンスを受けた例のうち2例(20%)に、NF1KEAP1遺伝子に発癌性変異を認めた。【結論】これらの結果から、慢性副鼻腔炎の一部には、組織学的および免疫組織化学的にRDDと診断できる例があることが確認された。これらの患者は全例、全身性病変や腫瘍性増殖を呈さないが、副鼻腔炎が再発するリスクが高い。このやや微妙な所見から別の分類の検討も考慮されるが、発癌性変異を認める例があること、全てがサイクリンD1陽性でMAPK/ERK経路の活性化があると考えられることから、この群は特異な限局性RDDであることを示唆している。