第53回 最新学術情報
最近掲載されたLCH関連の論文抄録を紹介します。
1)前臨床試験において、抗IL-17A中和抗体はLCHに対するビンブラスチンの効果を増強する」
Characterization of PD-1/PD-L1 immune checkpoint expression in the pathogenesis of musculoskeletal Langerhans cell histiocytosis: A retrospective study.
Åkefeldt SO, et al. Front Oncol. 2022 Jan 21;11:780191.
LCHは、アポトーシス抵抗性の病的樹状細胞の肉芽腫への集簇を特徴とする炎症性骨髄性腫瘍である。LCHの転帰は、自然治癒するものから致命的なものまでさまざまである。以前に示したように、（i）LCH患者の単球由来樹状細胞は異常な炎症誘発性IL-17A産生樹状細胞に分化し、（ii）組換えIL-17Aは正常な単球由来樹状細胞の生存と化学療法抵抗性を誘導することから、IL-17Aと病的樹状細胞のアポトーシス耐性との関連について検討した。LCH肉芽腫において、抗アポトーシスBCL2ファミリーメンバーであるBCL2A1（別名BFL1）の強い発現を認めた。in vitroにおいて、細胞内IL-17A発現は、BCL2A1発現およびLCH患者の単球由来樹状細胞の生存と相関していた。これらの細胞を、LCHに対する一次または二次治療薬として日常的に使用される化学療法剤であるビンブラスチンやシタラビン、クラドリビンで処理した。前臨床試験結果では、これらの薬剤を高用量で処理すると、BCL2A1の発現に影響することなく、骨髄細胞における主要な抗アポトーシスBCL2ファミリーメンバーであるMcl-1の発現が低下し、LCH患者の単球由来樹状細胞に対する殺細胞効果が得られた。逆に、抗IL-17A中和抗体で処理すると、BCL2A1の発現が低下し、それに伴い、LCH患者の単球由来樹状細胞の生存率は低下した。興味深いことに、in vitroにおいて低用量のビンブラスチンと抗IL-17A中和抗体の組み合わせにより、LCH患者の単球由来樹状細胞は死滅した。結論として、IL-17Aによって誘発されたBCL2A1の発現が、炎症環境において病的樹状細胞の異常な生存促進遺伝子の活性化に結び付いていることを示している。最後に、これらの前臨床データから、低用量のビンブラスチンと抗IL-17A療法を組み合わせたMcl-1とBCL2A1の両方を標的とした治療は、再発または重症のLCHに対して相乗的な効果を発揮する可能性がある。
2)「頭蓋顔面骨を伴う孤発病変型と多病変型のLCHでは臨床像およびMRI像の特徴が異なる」
Clinical and magnetic resonance imaging feature differences between solitary and multiple type Langerhans cell histiocytosis involving the craniofacial bone.
Matsushita S, et al. Heliyon. 2022 Jan 11;8(1):e08741.
【目的】頭蓋顔面骨病変を伴うLCHにおいて、孤発型（SLG）と多病変型（MLG）での臨床像および造影MRI像の違いを明らかにする。【方法】病理学的に証明されたLCHで造影MRI検査を受けた22例を対象とした。臨床データとMRI像を後方視的に評価した。【結果】患者の平均年齢は5歳で、15例が男性であった。前頭骨病変が最も多かった。10例が孤発型、12例が多病変型であった。半数以上の例に認められたMRI所見として、15例（68%）でT1WIの高信号、16例（73%）でT2WIの高信号、18例（82%）で膨隆、13例（59%）で同心または偏心の軟部組織腫瘤、16例（73%）で軟部組織浮腫、16例（73%）で様々な程度の骨髄浮腫、17例（77%）で周囲骨の造影効果、16例（73%）で周囲軟部組織の造影効果が見られた。患者の年齢は、多病変型よりも孤発型の方が有意に高かった（P=0.0014）。病変周囲の骨髄浮腫および造影効果は、多病変型よりも孤発型のほうが有意に多かった（P=0.032、P=0.040）。【結論】造影MRIにより、主に病変周囲における重要な追加所見を認めた。高年齢、広範囲の骨髄浮腫、造影効果が見られた場合は、多病変型ではなく孤発型LCHである可能性がある。これらの違いは、治療戦略が異なる孤発型と多病変型のLCHを鑑別するのに役立つかもしれない。
3)「LCHにおける血球貪食性リンパ組織球症：症例シリーズと文献レビュー」
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Langerhans Cell Histiocytosis: A Case Series and Literature Review.
Tang X, et al. J Pediatr Hematol Oncol. 2022 Jan 1;44(1):e20-e25.
LCHは、病理学的にランゲリン（CD207）陽性樹状細胞の増殖を特徴とし、骨髄性腫瘍性疾患と見なされている。血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は、活性化マクロファージの集簇と高サイトカイン血症を特徴とする免疫調節不全により生じる。ただし、これら2つの組織球症が共存することはめったにない。現在のところ、LCH-HLHの病因、リスク要因、最適な治療法、および結果は不明である。当院の7例のLCH-HLH患者の診療録をレビューし、文献報告された50例のLCH-HLH患者を合わせて分析した。これら57例のLCH-HLH患者のLCH発症年齢の中央値は1歳であり、91%（52/57）は2歳未満であった。56例が多臓器型LCHで、84%（47/56）はリスク臓器浸潤陽性であった。23例は感染症を合併し、3例に一次性HLHの責任遺伝子変異を認めた。90%は、診断時または化学療法中にHLHを発症していた。57例のうち15例が死亡した。2歳未満のリスク臓器が関与する多臓器型LCH患者で診断時または化学療法中に感染症を合併した場合、HLHを発症する可能性が最も高かった。より生存率を高めるためには、初期段階でLCH-HLH患者を見出し、迅速な化学療法、造血幹細胞移植、または支持療法で治療することが重要である。
4)「皮膚黄色肉芽腫におけるサイクリンD1免疫染色の有用性」
Utility of Cyclin D1 Immunostaining in Cutaneous Xanthogranuloma.
Sharma A, et al. Am J Dermatopathol. 2021 Dec;43(12):e141-e145.
最近、ほとんどすべてのLCHの症例において、MAPK/ERK経路の活性化が関連していることがわかっていきた。BRAFV600E変異では、この経路の下流が活性化される。さらに、サイクリンD1はMAPK経路の下流の標的である。最近の研究では、サイクリンD1は、LCHと、皮膚やリンパ節の反応性ランゲルハンス細胞増殖とを鑑別するための潜在的な腫瘍性マーカーとなると報告されている。そこで、皮膚黄色肉芽腫（XG）においてもサイクリンD1を発現しているかを免疫組織化学的に検討した。15例のXG患者において、サイクリンD1、BRAF、CD1a、ランゲリン（CD207）の免疫組織化学染色を行った。12例において、XG細胞と多核破骨細胞様巨細胞の両方の核が、びまん性にサイクリンD1強陽性であった。3例において、核は限局性にサイクリンD1弱陽性であった。15例すべてが、BRAF、CD1a、およびCD207に対する免疫染色は陰性であった。症例数は少ないが、皮膚XGのほとんどの症例の核において、サイクリンD1は少なくとも弱陽性であると考えられる。XGの組織発生はまだほとんど不明であるが、ほとんどの例においてサイクリンD1が発現していることから、皮膚XGにもMAPK/ERK経路が関与している可能性がある。
5)「孤発型および多臓器型LCHにおける肺病変：病期分類、経過、生存率」
angerhans cell histiocytosis with lung involvement in isolation and multisystem disease: Staging, natural history, and comparative survival.
Hazim AZ, et al. Am J Hematol. 2021 Dec 1;96(12):1604-1610.
LLCHは、肺単独病変型（SSL）や肺病変を伴う多臓器型（MSL）として肺浸潤を伴うことがある、組織球性腫瘍である。SSLなのかMSLなのかを判断するために全身X線検査が有用かどうかは不明である。SSL、MSL、肺病変を伴わない多臓器型（MSNL）の長期的な転帰に違いがあるかも不明である。2000年～2020年までに当センターで診療した成人LCH患者の後方視的に検討した。第1に、呼吸器のみの徴候または症状を呈する患者において、全身画像検査による病期分類の有用性について検討した。病期分類は、診断から3か月以内に得られたFDG-PET CTまたは全身CTによりなされた。第2に、SSL患者において、経時的な肺外病変の発症頻度と死亡率を調査した。第3に、SSL、MSL、MSNLの全生存期間を比較した。240例のLCH患者が見出された。112例（47%）は、初発の徴候または症状が呼吸器関連であった。34例（30%）が全身画像検査による病期分類を受け、1例のみに肺外病変を認めた。108例（45%）はSSLであった。追跡期間は中央値4.5年（95%信頼区間[CI]：2.9-6.0）であった。肺外病変を発症した例はなかった。5年生存率は、SSLで94%（95%CI：84%-98%）、MSLで78%（95%CI：59%-90%）、MSNLで75%（95%CI：53%-89%）であった。呼吸器のみの徴候または症状を呈するLCH患者は、診断時に肺外病変を示すことはほとんどなく、肺外病変を発症してくることもほとんどない。全生存期間は、SSLが最も長く、MSLとMSNLは同等である。
6)「小児LCHの95症例の臨床的および予後的特徴：2013年～2020年までの単一施設での経験。」
Clinical and prognostic characteristics of 95 cases of Langerhans cell histiocytosis in children: a single-institute experience from 2013 to 2020.
Tang X, et al. Ann Med. 2021 Dec;53(1):1537-1546.
【背景】この研究は、中国の小児LCHの臨床的特徴と転帰を明らかにすることを目的とする。【方法】2013年7月～2020年8月の間に四川大学の西中国第二大学病院を受診した95例の小児LCH患者を後方視的に解析した。【結果】リスク臓器（RO）浸潤陽性の多臓器型LCH患者の発症年齢は、RO浸潤陰性多臓器型LCH（p=0.002）および単一臓器型LCH（p<0.001）患者よりも低かった。骨病変が最も多く、皮膚病変がそれに続いた。遺伝子解析を受けた84例中48例でBRAF V600E変異が検出された。さらに、既知のMAPK経路の遺伝子変異であるBRAF p.N486_T491> K、BRAF p.L485_P490delinsF、BRAF p.R506_K507insLLR、ARAF p.Q349_F351delinsL、およびMAP2K1 p.Q58_E62delが検出された。16例において治療前の組織および血漿中のBRAF V600E変異の両者が検査されたが、両者の一致率はわずか37.5%（6/16）であった。改変されたLCH-IIIベースのプロトコル、JLSG-02プロトコルによる化学療法、およびvemurafenibにより治療がされ、95例の推定5年全生存期間、無イベント生存期間（EFS）、および累積再発率は、それぞれ98.8%、74.6%、24.5%であった。EFSは、12週間時点での治療反応不良群よりも反応良好群のほうが良好であり（HR = 0.022、95%CI 0.002-0.231、p=0.002）、年齢やRO浸潤の有無、BRAF V600E変異の有無に関連していなかった。後遺症に関しては、9例に中枢性尿崩症、2例に発育遅延を認めた。【結論】この研究では、LCHはMAPK経路活性化変異を特徴とする非常に不均一な疾患であった。ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビンを中心とした化学療法とvemurafenibの併用により、小児LCHの予後は改善した。将来的には、小児LCH患者の転帰を改善するために、前向き臨床試験と新しい治療戦略を開発する必要がある。【キーメッセージ】中国の小児LCHは、非常に不均一な臨床的特徴を呈し、60%の例はMAPK経路に遺伝子変異を有している。12週間での治療反応性がEFSと関連する。ビンクリスチン、プレドニゾン、シタラビンベースによる化学療法とvemurafenibの併用は、中国の小児LCHの予後を改善したが、再活性化率は依然として高い。
7)「BRAF V600E変異を伴う小児LCHは、vemurafenibによって迅速かつ強力な臨床反応が得られるが、cell-free DNAを用いたddPCRでの低レベルの微小残存病変を排除できない」
Vemurafenib provides a rapid and robust clinical response in pediatric Langerhans cell histiocytosis with the BRAF V600E mutation but does not eliminate low-level minimal residual disease per ddPCR using cell-free circulating DNA.
Evseev D, et al. Int J Hematol. 2021 Dec;114(6):725-734.
【背景】LCHは、ランゲルハンス細胞に類似する骨髄由来の細胞から生じる疾患であり、通常はBRAF V600E変異がしばしば検出される。高リスクLCHの予後は不良である。【方法】2016年3月～2020年2月の間に、15例のBRFA V600E 陽性 LCHの小児にvemurafenibが投与された。LCH発症時の年齢の中央値は2か月で、vemurafenib治療開始時の年齢の中央値は22か月であった。vemurafenib治療開始時の疾患活動性スコア（DAS）の中央値は12であった。【結果】vemurafenib治療期間の中央値は29か月であった。すべての患者が治療に反応し、DASの中央値は4週目で4、6か月で1に低下した。 2例が死亡し、1例はNSAIDの過剰摂取後の肝不全、もう1例は好中球減少性敗血症であった。vemurafenibの中止により5例が再発し、寛解維持したのは1例のみであった。cell-free DNAを用いBRAF V600Eを経時的に測定したところ、7例が持続的に高レベルであった。【結論】vemurafenibはBRFA V600E陽性の小児LCHに有効である。しかし、vemurafenibによりLCHを根絶できず、その長期毒性は不明である。
8)「小児の顎顔面領域の単一臓器LCH：包括的かつ系統的レビュー」
Unisystem Langerhans cell histiocytosis in maxillofacial region in pediatrics: comprehensive and systematic review.
Chugh A, et al. Oral Maxillofac Surg. 2021 Dec;25(4):429-444.
【背景】この研究は、顎顔面に病変のある小児において単一臓器LCH症例の臨床症状を明らかにし、この希少疾患を鑑別診断にあげることを推奨することを目的とする。LCHは、主に小児に好発する侵襲的な良性疾患である。顎顔面領域の歯周病と鑑別が困難である。早期診断と全身評価が最も重要である。【方法】PRISMAガイドラインに従って、小児の顎顔面の単一臓器LCHの臨床病理学的、組織病理学的、免疫組織化学、治療に関する完全な文献レビューを提示する。 研究全体のバイアス評価のリスクは、Guoらによるケースシリーズ評価チェックリストを使用して行った。【結果】レビューに含めるための適格基準と除外基準を満たす49の文献（152例）が選択された。ほとんどの患者は6〜12歳で、40.79%の例が下顎体領域に病変があった。この疾患は主に歯肉の発赤・疼痛・腫脹、動揺歯を呈していた。治療は、最小限の介入から化学療法や手術までさまざまであった。【結論と実臨床的意義】本疾患はまれであるが、特に歯周炎型の病変と浮遊歯のある小児ではLCHを考慮すべきであり、包括的な管理をする必要がある。疾患の早期診断は非常に重要である。
9)「LCHに対するTETimaX試験の結果とMAPKシグナル伝達の時代におけるメシル酸イマチニブの役割に関する展望」
Results of TETimaX Trial of Langerhans Cell Histiocytosis Treatment and Perspectives on the Role of Imatinib Mesylate in the Era of MAPK Signaling.
Montella L, et al. Biomedicines. 2021 Nov 24;9(12):1759.
LCHは、さまざまな臨床症状と予測不能な経過をとるまれな疾患である。最近まで、治療の選択肢は限られていた。MAPKシグナル伝達経路の役割に関する洞察により、標的治療が行われることが多くなっている。この経路を阻害する薬剤が登場する以前に、チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブに関する研究によって、この疾患に対する理論的根拠に基づいた治療アプローチへの道が開かれた。イマチニブは、BCR / ABLタンパクのATPの結合部位をブロックし、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）およびKIT（CD117）のキナーゼ阻害剤でもある。脳病変を伴う難治性LCHの症例に対してイマチニブによる治療が奏効したと報告されている。その後、このチロシンキナーゼ阻害剤の役割をさらに研究した。本研究では、LCH患者において免疫組織化学染色でPDGFRβの発現を評価し、イマチニブの臨床効果を検討した。まず、LCH患者から得られた10検体で、PDGFRβの発現を免疫組織化学的に調べたところ、40%で強い発現が見られた。臨床試験には5例の患者が登録された。長期にわたる疾患コントロールが得られた。これらの結果は、この時代において、本薬剤の潜在的な役割を示唆している可能性がある。
10)「Rosai-Dorfman病の眼病変：多施設包括研究」
Ophthalmic Rosai-Dorfman disease: a multi-centre comprehensive study.
Alzahem TA, t al. BMC Ophthalmol. 2021 Nov 23;21(1):404.
【背景】Rosai-Dorfman病(RDD)の眼病変について、基本的な疫学的情報と臨床病理学的特徴を明らかにする。【方法】1993年1月～2018年12月に3つの三次眼疾患センターで組織病理学的に確認された眼病変のあるRDDの全ての患者を後方視的に解析する多施設ケースシリーズ。【結果】このケースシリーズには組織病理学的に確定された眼科病変のある8例のRDD患者、11の眼病変が含まれ、男女は同数であった。年齢は中央値40.25歳（範囲: 26.6～72.4歳）であった。2例は家族性のRDDであった。11病変中10病変は眼窩病変で最も多かった。1例の片眼に、強膜結節、前部ブドウ膜炎、嚢胞様黄斑浮腫を認めた。視力は0.8から光覚弁まであった。6例はリンパ節外眼病変で、残りの2例は眼病変に関連する顎下リンパ節病変を伴っていた。【結論】RDDの眼病変は、全身性疾患であるRDDの唯一の症状として現れることがあり、眼窩病変が最も高頻度で、骨破壊や頭蓋内・副鼻腔の病変を伴うことがあり、さまざまな程度の視力低下を呈する。家族性RDDの眼病変は重症で予後不良である。RDDの眼窩病変はステロイド単剤療法では改善しないことがある。よって、通常は併用治療が必要である。病変の評価と治療法について包括的なアプローチが推奨される。