第34回 最新学術情報（2017.12）
最近掲載されたLCH関連の論文抄録を紹介します。
1)「成人LCH患者に対するビンブラスチン療法：多施設後方視的研究」
Vinblastine chemotherapy in adult patients with Langerhans cell histiocytosis: a multicenter retrospective study.
Tazi A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2017 May 22;12(1):95.
【背景】ビンブラスチン（VBL）は、小児LCHに対する標準治療である。この治療が成人LCHに適応できるかどうかは明らかではない。この多施設後方視的研究では、VBL+ステロイド剤を第一選択化学療法とした35例の成人LCH患者（年齢中央値33歳、男性23例、多臓器型80%）を対象とし、追跡期間の中央値は83か月であった。この治療の全奏効率（Histiocyte Societyの基準に基づく）、再発率、毒性、非可逆的合併症および生存率を評価した。肺浸潤の転帰は、経時的な肺機能検査により評価した。生存率の解析はKaplan-Meier法により推定した。治療反応例の再発率については単変量Coxモデルを使用した。神経毒性の危険因子の解析にはノンパラメトリックWilcoxon順位和検定と正確なFisher検定を用いた。【結果】VBLによる初回治療期間の中央値は7.6か月で、累積投与量の中央値は160mgであった[IQR 120-212]。治療終了時に70%の例で治療反応が得られた。治療終了後、5年間で40%が再発した。観察期間中に、17例に計27回の再発が生じ、これらの再発例の半数はVBLで再治療されていた。最終のVBL治療の終了時に70%に治療反応を認めた。肺機能障害が改善した例はなかった。グレード3/4の末梢神経障害は認めなかった。最終のVBL治療の終了時に、LCHの非可逆的合併症である下垂体茎浸潤を15例（43%）に認めたが、すべてVBL開始時に存在していたものであった。10年生存率は86.2%（95%CI、71.8-100%）で、LCHの原病により死亡した2例にはリスク臓器病変があった。【結論】VBLは、肺浸潤や肺機能障害のある例を除き、成人LCHに対して、効果的かつ忍容性高い第一選択治療である。しかし、かなりの症例が長期の経過観察中に再発する。小児LCHのように、リスク臓器病変は予後不良因子である。
2)「リンパ腫に合併するLCH：BRAFまたはMAP2K1変異を伴わない偶発的所見」
Langerhans cell histiocytosis associated with lymphoma: an incidental finding that is not associated with BRAF or MAP2K1 mutations.
Pina-Oviedo S, et al. Mod Pathol. 2017 May;30(5):734-744.
LCHは、局所性または全身性のLCH細胞の増殖を特徴とする。症例の40〜70%にBRAF変異が報告されており、BRAF変異陰性例にはMAP2K1変異が見出されることから、LCHは、少なくとも変異陽性例では、真の腫瘍であると言える。少数例ではあるが、リンパ腫の生検組織にLCHを偶発的に認めることがある。これらの病変は、通常、微小であり、ほとんど遺伝子変異については評価されていない。リンパ腫の生検組織で偶然に認められた7例のLCHにおいて、BRAFおよびMAP2K1変異について検討した。ERKリン酸化にを免疫組織化学で検討した。男性4例、女性3例で、年齢中央値は54歳（範囲：28-84歳）であった。生検臓器は、リンパ節が6例、胸壁が1例であった。リンパ腫の組織型は、5例が古典的ホジキンリンパ腫、1例がマントル細胞リンパ腫、1例が血管免疫芽球性T細胞リンパ腫であった。BRAF V600E変異やMAP2K1変異を認める例はなかった。それにもかかわらず、7例中3例はERKリン酸化を認め、ERKは活性化していた。免疫組織化学でERKリン酸化を認めた2例を含む3例で、次世代シークエンサーにより134の発がん性遺伝子変異（BRAFおよびMAP2K1を含む）パネルを用いて、変異解析を行った。解析した3例のいずれにおいても変異は検出されなかった。6例がリンパ腫に適応した治療を受けた。追跡期間の中央値21か月（範囲：6-89）で、播種性LCHの発症やLCH再発をきたした例はなかった。リンパ腫に合併したLCHは、BRAFV600EやMAP2K1変異を伴わず臨床的に良性の病変あると考えられ、他が示唆しているように、ランゲルハンス細胞過形成という方が適切かもしれない。しかしながら、3例でERKリン酸化を認めたことから、RAS-RAF-MAP2K-ERK経路が、おそらく、リンパ腫そのものまたはリンパ腫に伴う微小環境相互作用によって誘導された、遺伝子変異によらない機序によってERKが活性化していると考えられる。
3)「LCH患者に対する経口汎AKT阻害薬afuresertibの第IIa相試験」
A phase IIa study of afuresertib, an oral pan-AKT inhibitor, in patients with Langerhans cell histiocytosis.
Arceci RJ, et al. Pediatr Blood Cancer. 2017 May;64(5),26325.
【背景】LCHは、多臓器病変および全身性炎症症状を呈する、様々な幅広い臨床症状を特徴とするクローン性腫瘍である。AKT経路は、樹状細胞の生存および増殖に関連し、しばしば造血器悪性腫瘍において活性が亢進している。ヒトに対するafuresertibの初の臨床試験において成人LCH患者に効果を認めたことから、この前向き試験を行った。【方法】この試験では、未治療例（n = 7）および再発/難治例（n = 10）を経口afuresertib（125mg）で治療した。大部分の例は24週間以上治療され、4例は48週間以上治療を受けた。【結果】薬物動態分析では、以前に報告された他の血液悪性腫瘍の患者と同様の結果を示した。主な薬物関連毒性はグレード1/2の悪心、下痢、消化不良、嘔吐であった。グレード3の毒性として、疲労、下痢、疼痛が1例ずつ見られた。他の重篤な有害事象として軟部組織壊死を認めた。評価対象者の全奏効率は、未治療患者で33%、再発/難治患者では28%で、事前に規定されたBayesianの「有効」の判定基準を満たさなかった。【結論】新規診断や進行期のLCHに対して、afuresertibは効果を示すこともある。
4)「小児の好酸球性肉芽腫の管理：外科的治療、および、手術と術後放射線療法・化学療法の併用」
Management of eosinophilic granuloma in pediatric patients: surgical intervention and surgery combined with postoperative radiotherapy and/or chemotherapy.
Zhou Z, et al. Childs Nerv Syst. 2017 Apr;33(4):583-593.
【背景】小児の脊椎の好酸球性肉芽腫（EG）は、様々な臨床症状を呈し、治療が困難である。治療選択においては、神経学的障害、脊髄の安定性、長期合併症、継続的な骨成長などのすべての要因を考慮して、手術をするか保存的治療にするか、単独治療をするか併用療法をするか、を決める必要がある。【方法】2008年から2015年までに、脊髄EGの31例の小児患者を後方視的に検討した。男性17例・女性14例で、平均年齢8.89±2.84歳（幅：3.5-14歳）であった。全例を2グループに分けた。23例が外科的介入および手術と局所低線量放射線療法および/または化学療法を受けた（S群）。 8例が放射線療法および/または化学療法を受けた（C群）。治療前後で、全例が標準的なX線撮影、3次元CTおよびMRIによる画像検査を受けた。外科治療を受けたS群の中で、6例が手術のみ、術後に、9例が低線量放射線療法、4例が化学療法、4例が放射線と化学療法の両方の追加治療を受けた。放射線または化学療法を受けたC群のなかで、5例が放射線療法、1例が化学療法、2例が放射線療法と化学療法の両方を受けた。臨床症状、神経学的所見、画像所見、治療、転帰、合併症について解析した。【結果】S群・C群ともに全例の31例で疼痛が軽減したが、S群のほうがより早く疼痛が軽減した。S群の全例が治療後に、局所脊柱後弯症の正常化、脊椎の安定性回復、神経学的障害の改善を得た。手術関連の合併症は治療後および観察期間には見られなかった。術後に追加の放射線療法または化学療法を受けた17例も良好な転帰を示した。放射線および化学療法による重篤な合併症はなかった。外科的治療以外の治療を受けたC群も重篤な合併症はなく、経過観察中に1例で大腿骨に新たな病変を認めた。【結論】脊髄EGに対する、前方または後方アプローチで骨移植を組み合わせた外科療法、または、外科療法と術後低線量放射線療法または化学療法の併用療法は、安全かつ有効である。放射線療法または化学療法と比較し、外科療法、および、外科療法と放射線療法または化学療法の併用療法により、より早く疼痛の軽減が得られる。
5)「成人多臓器型LCHの管理における18 F-フルオロデオキシグルコースPET-CT」
18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography in the management of adult multisystem Langerhans cell histiocytosis.
Obert J, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017 Apr;44(4):598-610.
【目的】多臓器型LCHの標準的評価法としては、臨床的評価、血液検査、骨X線検査、肺LCH例では胸部高解像度CT（HRCT）がある。18 F-フルオロデオキシグルコース陽電子放射断層撮影 - コンピュータ断層撮影（18 F-FDG PET-CT）がLCH患者の評価に有用との報告が少数ある。【方法】この後方視的研究では、14例の成人多臓器型LCHを、標準的方法と18F-FDG PET-CTとを用いて評価した。診断時とその後の臨床経過の両方で、標準的方法と１８F-FDG PET-CTの2つの所見を比較した。肺病変のある例では、HRCTおよび肺機能検査も転帰の評価に用いた。【結果】診断時の評価では、標準的評価法で見出されたすべての病変（軽度の盲腸浸潤を除く）がPET-CTで同定できた。7例においては、標準的方法で検出できなかった病変（主に骨病変）がPET-CTで同定でき、活動性病変かどうかの区別も可能であった。甲状腺への18F-FDG集積を3例に認めた。下垂体LCH例では、下垂体茎への18 F-FDG集積を認めなかった。肺LCH患者で中等度の肺への18F-FDG集積を示したのは3/12（25%）のみであった。経過観察中、骨への18F-FDG集積の変動（最大標準集積の50%以上）がある場合、病勢や治療反応性との相関を認めた。肺への18F-FDG集積がなくても、治療後の肺機能が改善する例があった。【結論】肺と下垂体病変を除き、成人多臓器型LCHの病期診断において、18F-FDG PET-CTは標準的評価法に取って代わることができる。経時的なPET-CTスキャンは、特に骨LCHにおいては、治療反応性の評価に有用である。
6)「肺LCHの多結節におけるBRAF V600E変異の解析」
Molecular analysis of BRAF V600E mutation in multiple nodules of pulmonary Langerhans cell histiocytosis.
Dimmler A, et al. Virchows Arch. 2017 Apr;470(4):429-435.
肺LCHは、稀な喫煙に関連する組織球症であり、様々な臨床症状を呈する。最近、肺LCHにおいても、肺以外のLCHと同様に、かなりの例でBRAF V600E変異を認めることが示され、肺LCHが反応性疾患であるこという概念が覆されようとしている。2つの解析方法を用い、9例の肺LCH患者の38のホルマリン固定パラフィン包埋の結節病変においてBRAF変異を分析した。パイロシーケンシングおよび変異特異的定量PCR（AS-PCR）によって、BRAF V600E変異はそれぞれ16/38（42%）および31/37（84%）の結節に見出された。パイロシーケンシングによって同一患者の異なる結節を分析したところ、3/6例ではBRAF変異の状態は一致した。変異特異的定量的PCRを使用した場合、5/6例で一致した結果が得られた。この知見は、(a) BRAF変異の分析において分析法の感度が重要であること、(b) BRAF V600E変異の検出においてパイロシーケンシングよりも変異特異的定量的PCRがより敏感であること、(c) BRAF変異は肺LCHに高頻度にみられ病因に重要な役割があること、(d) 肺LCHは真の腫瘍性疾患であること、を示している。
7)「Erdheim-Chester病の臨床像：観察コホート研究」
The clinical spectrum of Erdheim-Chester disease: an observational cohort study.
Estrada-Veras JI, et al. Blood Adv. 2017 Feb 14;1(6):357-366.
Erdheim-Chester Disease（ECD）は、主に成人に発生する稀で、致命的で、多臓器病変が生じる骨髄性腫瘍である。診断は、臨床的、放射線学的および組織学的所見によって確定され、腫瘍組織にはCD68陽性/CD163陽性/CD1a陰性/多くはS100陰性の泡沫状マクロファージを認める。ECDの臨床的および分子的多様性について報告する。NIH病院での、2011～15年の間の60例のECD患者（男性45例、女性15例）を前向きに評価した。包括的な画像検査およびBRAF V600EおよびMAPK経路の遺伝子変異について解析した。ECDの最初の徴候が出現した平均年齢は46歳で、最初の徴候から平均4.2年後に診断が確定していた。骨病変が最も多い病変であり、95%の患者で骨硬化が認められた。患者の1/3～2/3に認める他の徴候として、心臓腫瘤および大動脈周囲病変、尿崩症、眼窩内浸潤、後腹膜病変、肺病変、中枢神経系病変、皮膚病変および黄色板腫があり、多くの例は複数の徴候を合わせもっていた。病変は様々な画像検査法によって検出されていた。BRAF V600Eの突然変異は、57例の生検組織中の51%で検出された。1例にARAF D228V変異を、1例に活性化ALK融合遺伝子を認めた。治療にはインターフェロンα、イマチニブ、アナキンラ、クラドリビン、ベムラフェニブ、トラブチニルとダブラフェニブ併用が用いられ、11例は治療を受けていなかった。ECDは、稀少性および多様な徴候のため診断が容易ではない。生検組織で、BRAFや他のMAPK経路の遺伝子の変異を同定することによって、ECDの診断が容易になり、標的治療の開発が可能となり、ECDが腫瘍性疾患であることが実証される。
8)「組織球症のゲノムプロファイリングを診断時に行い早期にBRAF遺伝子変異を同定することにより治療転帰を改善する」
Real-time genomic profiling of histiocytoses identifies early-kinase domain BRAF alterations while improving treatment outcomes.
Lee LH, et al. JCI Insight. 2017 Feb 9;2(3):e89473.
LCHまたはErdheim-Chester病（ECD）のような組織球症の患者の多くは、治療抵抗性であったり再発したりする。組織球症における遺伝子変異の最近の知見は、標的療法の選択肢を生み出した。遺伝子変異の特徴をさらに明らかにし、組織球症患者の標的治療を見つけるために、選択した遺伝子の変異検索を前方視的に行う有用性を確かめようとした。72例の種々の組織球症において生検組織の標的遺伝子の網羅的なDNA配列解析およびRNA配列解析を行った。15例（21%）にBRAF V600E変異、11例（15%）にMAP2K1遺伝子に種々の変異を認め、それらのMAP2K1変異はERKの恒常的活性化を誘導し、MEK（MAP2K1遺伝子産物）阻害剤に感受性があることが確認された。ALK遺伝子再構成が複数見つかったほか、BRAF遺伝子の稀なインフレーム欠失（N486_P490delまたはN486_T491> K）を4例のLCH患者に認め、この変異はERKの恒常的活性化をきたしV600E特異的阻害剤に対し耐性であった。ダブラフェニブまたはトラメチニブの単独療法によって劇的に持続的に反応した活動性の高い多臓器型LCH症例を提示する。これらの知見から、これらの疾患のすべての症例に網羅的なゲノムプロファイリング検査を診断時に行うことにより、良好な臨床転帰をもたらすと考えられる。
9)「肺LCHにおける運動能力の生理学的決定要因：多次元解析」
Physiologic Determinants of Exercise Capacity in Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis: A Multidimensional Analysis.
Rolland-Debord C, et al. PLoS One. 2017 Jan 10;12(1):e0170035.
【背景】運動能力の低下は肺LCHの生活の質に著しい影響を与える。対症療法の対象を特定するには、運動能力が低下するメカニズムを明らかにする必要がある。【方法】62例において、呼吸困難スコア、肺機能検査および心肺運動試験を分析した。有酸素運動能が低下している患者と正常な患者（最大分時酸素摂取量が予測値の84%未満か84%以上か）でデータを比較した。主成分分析を用いてデータをまとめた。多変量解析では、従属変数として最大分時酸素摂取量を、共変量としての主成分を用いた。【結果】最大分時酸素摂取量は44例（71%）の患者で減少していた。有酸素運動能が低下した患者は、（i）FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO、DLCO/VAが低下し、AaDO2が高値、（ii）換気閾値での換気当量、最大VD/VT、最大AaDO2、最大PaCO2が上昇し、換気予備能と最大PaO2が低下していた。呼吸困難スコアには群間差はなかった。主成分分析は、以下のように解釈される4つの主成分を抽出した：PC1, ガス交換; PC2, 偽性拘束; PC3, 運動誘発性の過呼吸: PC4, 空気トラッピング。多変量解析でV'O2ピークの65%が説明された。 4つの主成分は、相互関連せずV'O2ピークと相関していた（β係数：PC1：9.3 [4.6; 14]、PC2：7.5 [3.19]、PC3：-5.3 [-9.6; -1]、PC4： [-14,9; -4.7]）。【結論】肺LCHでは、運動能力の障害が頻繁に生じる。これは主に肺の変化によって引き起こされ、呼吸困難の強さには関連していない。したがって、肺を治療することは、軽度の呼吸困難のある患者においても、運動能力の改善につながる方法である。
10)「中枢性尿崩症を合併した小児LCHにおける下垂体前葉ホルモン欠乏症の発症予測因子」
Predictor Variables of Developing Anterior Pituitary Deficiencies in a Group of Paediatric Patients with Central Diabetes Insipidus and Langerhans Cell Histiocytosis.
Vaiani E, et al. Horm Res Paediatr. 2017;87(1):51-57.
【背景】LCHは病因不明の希な組織球症である。中枢性尿崩症（CDI）は最も多い内分泌障害であり、その後に生じる下垂体前葉ホルモン欠乏症（APD）の発症の危険因子として知られている。しかし、すべてのCDI患者がAPDを発症するわけではなく、追跡期間を延長するに伴い観察されるようになる。【目的】我々の施設で経過観察されているCDIを合併した小児LCHにおいてAPD発症の予測因子を見つける。【方法】44例を後方視的に解析し、観察期間の中央値は12.3年（四分位8.79-14.24年）であった。APDの有無により、2グループに分けた。（1）LCH診断時の年齢、（2）診断時のLCH病型：リスク臓器病変陽性多臓器型（HR）か低リスク（LR）か、（3）再発の有無について、関連性を解析した。【結果】多変量Cox回帰分析では、APDはLCH診断時の年齢（相対リスク（RR）1.14、p < 0.01）、LCH病型（LR）（RR 8.6、p < 0.03）と正の相関を示し、再発（RR 0.3、p < 0.01）と負の相関を示した。【結論】CDIを合併する小児LCHにおいて、LCH診断時の年齢が高い、診断時のLCH病型がLR、および再発が少ないことは、APD発症の高リスクとなる可能性がある。