第47回 最新学術情報
最近掲載されたLCH関連の論文抄録を紹介します。
1)「小児LCH：126例の後方視的検討」
Langerhans cell histiocytosis in children: A retrospective case series of 126 cases.
Dhar S, et al. Pediatr Dermatol. 2020 Nov;37(6):1085-1089.
【背景と目的】LCHは骨髄前駆細胞由来のまれな造血器腫瘍であり、自然治癒例から進行性で生命を脅かす多臓器障害まで幅広い臨床像を呈する。小児皮膚LCHの診断は、他の皮膚疾患に類似しているため容易ではない。LCHと診断された18歳未満の小児におけるさまざまな臨床症状と疾患経過について記述する。【方法】過去26年間に小児病院に来院し皮膚LCHと診断された全ての症例を後方視的に解析した。病歴、皮膚および全身所見、検査所見について分析した。【結果】皮膚LCHと診断された小児が126例あった。発症時に、86例（68%）は皮膚病変のみで、40例（32%）には多臓器病変があった。最も多い皮膚所見は鱗状丘疹であった。皮膚病変の次に頻度が高いのは骨病変であった。成長障害はよく見られる症状であった。皮膚病変のみ群86例中24例（27.9%）が多臓器病変へ進展した。皮膚病変のみ群の66例（76.7%）は2-4年間で皮膚病変が治癒し、49例（56.9%）は3-7年間で完全寛解したが、7例（8.1%）は合併症で死亡した。126例中40例（31.8%）は追跡不能となった。【結論】この長期追跡調査研究では、多臓器病変のない皮膚LCHの予後は良好であることが示された。皮膚病変は、成長障害とともに、最もよく見られる臨床症状であった。骨病変は皮膚病変に次いで多かった。
2)「成人発症のLCHにおける消化管病変」
Gastrointestinal lesion in adult-onset Langerhans cell histiocytosis
Matsubara Y, et al. Int J Clin Oncol 2020 Nov;25(11):1945-1950.
【背景】LCHは小児に好発するまれな疾患で骨と皮膚病変が多く、消化管病変は極めてまれである。成人LCHにおける消化管病変の発生率と重要性は不明であるため、日本の成人LCH症例の調査し、消化管病変の特徴を明らかにすることを目的とした。【方法】日本の成人LCH 43例の臨床情報を収集し、患者の背景、病変臓器、消化管病変の特徴、および臨床経過を分析した。【結果】13例が消化管内視鏡検査を受けていた（上部のみ5例、下部のみ3例、上部・下部とも5例）。3例に消化管病変を認めた（胃病変1例、結腸病変1例、胃病変と直腸病変の両方1例）。この3例は、消化管以外の臓器病変も認める多臓器型であったが、胃腸症状はなくPET検査で消化管に取り込み増加を認めなかった。内視鏡検査では非特異的な小さなびらんを認めたのみで、診断には組織学的検査が必要であった。これら3例はビンブラスチン/プレドニゾロン/メトトレキサートに6-メルカプトプリン連日内服による化学療法を36週間受け、2例は治療後数年間、臨床症状が安定維持した。1例は治療後1年7か月で再発し、化学療法が再開された。単一臓器型には消化管病変を認めなかった。【結論】LCHの消化管病変はまれであるが、多臓器型LCHでは予想よりも多かった。しかし、これらの病変は比較的小さく臨床経過には影響しなかった。
3)「骨髄由の来骨髄前駆細胞は高リスクおよび低リスクのLCHにおけるドライバー変異キャリアである」
Bone marrow-derived myeloid progenitors as driver mutation carriers in high- and low-risk Langerhans cell histiocytosis.
Xiao Y, et al. Blood. 2020 Nov 5;136(19):2188-2199.
LCHはMAPK経路を活性化する体細胞変異によって引き起こされる骨髄性腫瘍である。「誤った方向に導かれた骨髄性樹状細胞モデル」は、高リスク・多臓器型・リスク臓器病変（MS-RO）陽性LCHは骨髄に存在する多能性造血前駆細胞のドライバー変異に起因し、MS-RO陰性および単一臓器LCHは末梢血または組織に存在する樹状細胞への分化が方向づけられた前駆細胞のドライバー変異に起因することを提唱している。CD34陽性/c-Kit陽性/Flt3陽性の骨髄系前駆細胞がすべての病型のLCHの潜在的な変異キャリアかを解析した。この細胞集団には、単球/マクロファージ、破骨細胞、および樹状細胞への分化能のある前駆細胞が含まれている。MS-RO陽性LCH患者の骨髄のCD34陽性/c-Kit陽性/Flt3陽性細胞は、in vitroでランゲルハンス細胞様細胞に分化した。この前駆細胞から分化したランゲルハンス細胞様細胞および樹状細胞の両者にBRAF変異が検出され、この前駆細胞はこれらの共通の起源であることが確認された。高リスクと低リスクのLCH患者ともに、末梢血中のCD34陽性/c-Kit陽性/Flt3陽性前駆細胞の割合は健常人よりも高かった。MS-RO陽性LCHの1例において、末梢血中のCD34陽性/c-Kit陽性/Flt3陽性前駆細胞およびその前駆細胞から分化したBRAF変異陽性細胞の割合は化学療法に反応して低下した。高リスクおよび低リスクのLCH患者の末梢血からのCD34陽性/c-Kit陽性/Flt3陽性前駆細胞はともに、in vitroで樹状細胞およびランゲルハンス細胞様細胞に分化したが、おそらく変異前駆細胞の頻度が低いため、ドライバー変異は容易に検出できなかった。複数の低リスク患者の病変部位の単球/マクロファージや樹状細胞、ランゲルハンス細胞様細胞、破骨細胞様細胞、および/または、末梢血中の単球および樹状細胞においてBRAF変異が検出された。したがって、高リスクと低リスクのLCHともに、ドライバー変異は、末梢血に動員可能な骨髄に存在する骨髄系前駆細胞に存在するという仮説を提唱する。
4)「エルドハイム・チェスター病の炎症と腫瘍の特性に対するマイクロRNAの関与」
The Contribution of MicroRNAs to the Inflammatory and Neoplastic Characteristics of Erdheim-Chester Disease.
Weissman R, et al. Cancers (Basel). 2020 Nov 3;12(11):3240.
組織球性腫瘍はMAPK/ERK経路を活性化する遺伝子変異によって引き起こされるが、これらの腫瘍に関与する転写および転写後の変化についてはほとんど知られていない。エルドハイム・チェスター病（ECD）とLCH患者の血漿および組織サンプルにおけるマイクロRNA（miRNA）の発現を分析した。健常対照と比較したコンピューター解析により、これらの腫瘍において遺伝子発現の調節にかかわるmiRNAの潜在的な役割が明らかとなった。nCounter（NanoString社）を用いた11人の健常対照と16例のECD患者を比較した遺伝子発現解析で、101個の発現に差がある血漿miRNAが見出され、その95%はECD患者で発現が低下していた。さらに、ECD 32例とLCH 7例、健常対照 15人のコホートにおいて、miRNA-15a-5pと-15b-5p、-21-5p、-107、-221-3p、-320e、-630、let-7ファミリーmiRNAの発現をqRT-PCRによって評価した。6個のmiRNA（let-7a、let-7c、miR-15a-5p、miR-15b-5p、miR-107、miR-630）は、ECDと比較し、LCHの血漿および組織サンプルで高発現であった。発現変動遺伝子の機能分析では、これらのmiRNAは炎症や生存促進のシグナル伝達経路に寄与していた。さらに、let-7ファミリーmiRNAは、健常対照と比較し、未治療のECD患者で発現低下していたが、MAPK/ERKシグナル伝達阻害剤による16週間の治療によって、PET-CTによる放射線学的効果と相関して発現が上昇した。この研究により、miRNAがECDとLCHの炎症および腫瘍の特性に潜在的に寄与していることが明らかとなった。
5)「BRAF変異のないLCH患者の皮膚病変ではKIT変異が高頻度に認められる」
Frequent KIT mutations in skin lesions of patients with BRAF wild-type Langerhans cell histiocytosis.
Tóth B, et al. Virchows Arch. 2020 Nov;477(5):749-753.
LCHは、RAS-RAF-MAPKシグナル伝達経路の遺伝子変異を特徴とする。BRAF変異のないLCH患者の皮膚病変におけるMAP2K1とNRAS、KIT変異の頻度を検討した。7例のLCH患者と1例の不確定細胞組織球症（ICH）患者におけるMAP2K1とNRAS、KIT変異の有無を解析した。MAP2K1変異は、LCHで3/7例（42.9%）に認め、ICHでも検出された。同様に、KIT変異は、LCHで高頻度（4/7例、57.1%）に認め、ICHでも検出された。LCHとICHにおけるKIT変異はエクソン9, 11, 18に同頻度でみられ、次いでエクソン13に多かった。この探索的研究により、BRAF変異のないLCHにおいて、MAP2K1変異と同じ頻度でKIT変異が認められることが明らかになった。検出されたKIT変異は、他のKIT依存性悪性腫瘍に見られる活性化変異とは異なるが、このデータは、KIT阻害剤がBRAF変異のないLCH患者の治療に役立つ可能性があることを示唆している。
6)「エジプトでのLCHの経験：多臓器型が多く再発率が高い」
Egyptian experience in Langerhans cells histiocytosis: frequent multisystem affection and reactivation rates
Azza A et al. Pediatr Hematol Oncol 2020 Nov;37(8):696-706.
【背景】組織球症は変わった疾患であり、自然治癒する病変から生命を脅かす播種性病変まで臨床症状は様々である。【目的】エジプトでの小児LCHの様々な臨床症状、再発の頻度、治療転帰を評価することを目的とした。【方法】アインシャムス大学小児病院に登録されている37例のLCHのデータを、臨床所見、治療法、その結果について、後方視的に解析した。【結果】27例（73%）が多臓器（MS）型で、そのうち24例（88.9%）はリスク臓器病変陽性（MS RO+）型、3例がリスク臓器病変陰性（MS RO-）型であった。ほとんどの例はLCH-IIIプロトコルで治療された。11例（29.7%）が再発し、再発までの期間は中央値17か月（IQR 5-23か月）であった。再発率は、治療開始6週時点の評価で活動性病変のない例（NAD）で40%、活動性病変があるが改善している例（AD better）で50%であった（p=0.71）。9例が死亡したが、すべてMS RO+型で、2例は再発後に、7例は病変の改善なく死亡した。5年EFSとOSはそれぞれ49.4%と81.2%であった。リスク層別化はEFSやOSに有意な影響はなかった（それぞれp=0.64およびp=0.5）。【結論】寛解導入療法に対する6週間時点での治療反応に関係なく、MS-RO+型小児LCHの再発率は高かった。治療に反応なく進行する例は死亡率が高く、早期の積極的な救済療法を必要とする。
7)「小児LCHにおける骨病変：治癒、合併症、および機能的転帰」
Skeletal involvement in children with Langerhans cell histiocytosis: healing, complications, and functional outcome
Abdelaal AHK, et al. SICOT J. 2020;6:28.
【はじめに】小児LCHにおいて骨病変はしばしば認める。これらの骨病変に対してはいくつかの治療法がある。我々の施設で治療した骨LCHについて、病変部位、治癒経過、骨変形、機能的転帰を後方視的に解析した。【方法】2007年～2015年にLCHと診断された骨病変のある例を分析した。229例のうち191例（83.4%）に骨病変を認めた。骨病変の治癒判定は、病変の大きさと単純X線写真の皮質の変化に基づいて部分的と完全に分けた。骨変形は経時的に分析した。疼痛消失までの期間、体重負荷の再開、最終的な患者の運動機能を分析した。【結果】発症時の年齢は平均4.4歳（3か月-14.8歳）で、観察期間は平均53.3か月（0.2-120.7か月）であった。骨および骨外病変の検索の結果、59例（31%）が多臓器（MS）型、132例（69%）が単一臓器（SS）型であった。骨病変は孤発性が81例（42.5%）、多発性が110例（57.5%）であった。152例（79.5%）に頭蓋顔面骨、19例（10%）に大腿骨、18例（9.4%）に肋骨、15例（8.1%）に椎体、14例（7.3%）に骨盤、8例（4.1%）に肩甲骨、6例（3.1%）に上腕骨、6例（3.1%）に鎖骨、3例（1.5%）に脛骨、3例（1.5%）に橈骨、2例（1%）に尺骨の病変を認めた。腓骨、手・足の骨に病変を認めなかった。骨病変のある191例中179例（93.7%）が、内科的または保存的に治療され、12例（6.2%）が外科的に治療された。治癒するまでの期間は平均5.2か月（2-12か月）であった。骨合併症として、病的骨折（扁平椎9、長管骨5、腸骨1）、変形（胸腰椎後弯9、頸椎亜脱臼2、近位大腿骨内反股変形2、腸骨平坦化1）を認めた。【結論】手術療法をせずとも、数か月間で骨病変は十分に治癒する可能性がある。骨変形の部分的または完全なリモデリングは、外科的介入なしで観察可能である。ただし、頸椎病変による椎体不安定性とそれに伴い神経学的症状を引き起こす可能性がある場合には、外科的介入が必要となることがある。LCHの骨病変が機能障害が引き起こすことは稀である。
8)「エルドハイム・チェスター病患者における甲状腺機能低下症の有病率」
Prevalence of Hypothyroidism in Patients With Erdheim-Chester Disease.
Shekhar S, et al. JAMA Netw Open. 2020 Oct 1;3(10):e2019169.
【重要性】エルドハイム・チェスター病（ECD）は、複数臓器に浸潤するまれな非LCH組織球症であり、多くはBRAF V600EなどのMAPキナーゼ経路の遺伝子の体細胞変異によって引き起こされる。ECDの臨床的特徴は、さまざまな組織への組織球の浸潤に起因する。ECDにより内分泌障害がしばしば生じるが、中枢性または原発性の甲状腺機能低下症の有病率は詳しく調査されていない。【目的】ECDにおける視床下部-下垂体-甲状腺機能障害を評価する。【研究デザイン・設定・症例】この横断的研究では、2011年1月～2018年12月に三次医療施設での観察研究に登録されたECD患者61例を解析した。ECDの診断は、臨床所見、遺伝子変異、病理組織学的所見に基づいて行われた。データは2020年3月に分析した。【介入】ECDの診断。【評価項目と方法】主要評価項目は、一般人口での推定有病率と比較した、成人ECD患者における甲状腺機能障害の有病率。ECD患者は、甲状腺刺激ホルモン、遊離サイロキシン、総サイロキシンを含む甲状腺機能検査、MRIまたはCTスキャンによる下垂体画像検査を受けた。視床下部-下垂体-甲状腺機能障害と、年齢、性別、ボディマス指数（BMI）、BRAF V600Eの有無、高感度CRP値、下垂体画像、下垂体ホルモン機能障害との関連性について評価した。【結果】ECD患者61例（性別：男46例[75%]、年齢：平均54.3歳[SD 10.9]）を評価した。17例（28%）が、レボチロキシン療法を必要とする甲状腺機能低下症を合併していた。一般人口の推定有病率に比べて、中枢性と原発性の甲状腺機能低下症の有病率はともにECD患者で高かった（中枢性：9.8% vs. 0.1%; オッズ比109.0; 95%CI 37.4-260.6; P <.001; 原発性：18.0% vs. 4.7%; オッズ比4.4; 95%CI 2.1-8.7; P <.001）。甲状腺機能低下症（原発性および中枢性の両者とも）のECD患者は、甲状腺ホルモンが正常値のECD患者と比較して、BMIが高く（中央値31.4、四分位範囲[28.3-38.3] vs. 26.7、[24.4-31.9]; P=0.004）、汎下垂体機能低下症の有病率が高かった（7例[47%] vs. 3例[7%]; P<0.001）。甲状腺機能低下症のあるECD患者の中で、中枢性の患者は、原発性の患者と比較して、BMIが低く（平均28.3、SD [2.6] vs. 36.3 [5.9]; P=0.007）、下垂体画像異常（5例[83%] vs. 3例[27%]; P=0.050）および汎下垂体機能低下症（5例[83%] vs. 3例[27%]; P=0.050）の頻度が高かった。【結論と妥当性】このコホート研究では、一般人口と比較して、ECD患者で中枢性および原発性の甲状腺機能低下症の有病率が高いことが確認された。ECD患者では甲状腺機能低下症の検査を積極的にすべきであり、治療は標準的なガイドラインに従う必要がある。
9)「肝臓病変を伴う小児の多臓器型LCHにおける術前補助化学療法と肝移植の併用」
Combination of Neoadjuvant Therapy and Liver Transplantation in Pediatric Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis With Liver Involvement.
Chen C, et al. Front Oncol. 2020 Oct 7;10:566987.
【背景】LCHは、誤った分化をした骨髄系細胞により生じ、リスク臓器浸潤陽性例の予後は不良である。リスク臓器浸潤陽性例の予後をいかに改善するかが残された課題である。【方法】2006年10月～2019年10月にRenji病院で行った小児LCH患者に対する術前補助化学療法と肝移植の併用の効果を後方視的に解析した。【結果】活動性病変を制御するために全身化学療法を受け、その後、末期肝疾患の治療のために肝移植を受けた多臓器型LCHの5例を提示する。肝移植前の所見として、トランスアミナーゼ値の上昇（n=5、100%）、黄疸（n=4、80%）、腹水（n=3、60%）、静脈瘤出血（n=1、20%）を認めた。3例に同所性全肝肝移植（OLT）、2例に生体部分肝移植（LDLT）が行われた。追跡期間は2019年12月までで、中央値は32か月（範囲 2〜67か月）であった。肝機能は、術前の状態と比較して大幅に改善した。1例に周術期の肝動脈合併症を、1例に肺への再発を認めた。4例（80%）がEBV感染を、1例（20%）がCMV感染を発生した。1例が肝移植13か月後に生検により薬物誘発性肝障害と診断された。再移植を受けた例はなく、拒絶反応や門脈・胆道合併症もなかった。【結論】術前補助化学療法と肝移植の併用は、重度の肝機能障害を伴う多臓器型LCHの治療における効果的な治療法である。多臓器型LCHの化学療法レジメンおよび肝移植手術の進歩によって、小児LCHの予後改善が期待できる。
10)「BRAF V600EまたはMAP2K1変異陽性ヒトCD34陽性細胞は免疫不全マウスにLCH様組織球症を引き起こす」
BRAF V600E or mutant MAP2K1 human CD34+ cells establish Langerhans cell-like histiocytosis in immune-deficient mice.
Rafiei A, et al. Blood Adv. 2020 Oct 13;4(19):4912-4917.
ヒト臍帯血のCD34陽性造血幹細胞と前駆細胞にBRAF V600EまたはMAP2K1変異を発現させて免疫不全マウスに移植すると、LCH様組織球症を引き起こした。BRAF V600Eを発現させたヒト臍帯血CD34陽性造血幹細胞と前駆細胞は、異種移植マウスモデルに有毛細胞白血病を発生させなかった。